材料与方法
1.1 数据来源
本研究数据来源于中国中医科学院中医临床基础医学研究所建立的HIS数据仓库[4]，主要包含患者住院基本信息、诊断信息（中医、西医）、医嘱信息、实验室检查信息4个模块。本研究所涉及的伦理问题已通过中国中医科学院中医临床基础医学研究所伦理委员会审批（2011 No.11）。
1.2 数据纳入与排除标准
1.2.1 纳入标准 西医出院诊断中第一诊断标准化后为“急性脑梗死”的住院患者；年龄35～99岁；患者住院主记录信息表、西医诊断表和医嘱信息表3种数据均完整。
1.2.2 排除标准 “脑栓塞”患者；不能明确是否为缺血性中风病的患者，如“急性脑血管病”、“脑血管意外”等；合并疾病中合并有“脑出血、脑梗死后出血、脑肿瘤、脑外伤、血液系统疾病、风湿性心脏病、心房纤颤”的患者。
1.3 数据预处理
1.3.1 数据提取 在西医诊断表中提取缺血性中风病原始名称并进行标准化，共提取出44 525例患者数据，从中提取西医诊断表中第一诊断为缺血性中风病的患者，按照纳入排除标准，共纳入急性缺血性中风病患者共34 472例。
1.3.2 数据标准化 重点对医嘱信息进行标准化，剔除与缺血性中风病治疗无关的药品，如溶媒、外用药物、五官科用药、造影剂、麻醉药等，剔除非治疗性医嘱，如封管、出院带药、冲洗等，将剩余药物进行标准化，分别标记中成药与西药。①西药：将药物统一标准化为通用名称，将同种成分药物合并；②中成药：将同种药物不同剂型者合并，根据药品说明书的功能主治，参照药物处方组成，参照《中国药典》（2010年版）对中成药进行分类。
1.3.3 获得分析数据 从完成标准化的数据中，剔除缺血性中风病主要字段缺失的病例，剔除病例数≤30例患者的医院（1家医院，n=7），剔除病例数≤50例患者的年份（2001年和2002年数据，n=6），最终纳入27 678例急性缺血性中风病患者数据。
1.4 研究方法
选择缺血性中风病治疗结局为“治愈”和“好转”的患者，以缺血性中风病中西药物使用记录作为分析对象，构建中西药物复杂网络，以层次结构核心算法分别分析不同入院病情患者入院1，2～3，4～7，8～14 d 4个时间段常联合使用核心中西药物。
1.4.1 关联分析 以关联分析获得所有患者缺血性中风病治疗药物的2项药物频繁项集，从中剔除西药与西药组合，关联分析的支持度为中成药与西药或中成药与中成药组合使用患者比例，以此作为基础构建药物复杂网络。
1.4.2 复杂网络构建 以关联分析得到的2项中西药物组合构建药物复杂网络，网络中以中成药或西药作为结点，连接2个不同药物的边表示患者这2种药物被共同使用，边的权重表示同时使用这2种药物的患者数，在构建的网络图中结点的度为与该点相连的边的权重之和。如果某结点度高，则该点居于网络中心。
1.4.3 层次结构核心算法 ①建立每位患者使用所有中西药物的数据集；②分别计算2种药物联合使用的例次；③将所有药物组合的种类作为S，将所有药物组合的总频次作为SN，建立全数据集并按组合使用例数进行降序排列；④提取核心药物子网。
①根据层次结构核心算法公式SK/Kα×（N/SN）≥1，获得前K种2项中西药物组合，其中SK代表前K项2项中西药物组合的总频次，经拟合本研究中取值亦为2；②根据以上计算结果，提取前K种2项中西药物的组合，建立数据文件；③使用NetDraw作图软件对筛选出的2项中西药物组合进行可视化，建立核心中西药物子网。
2 结果
2.1 患者基本信息
27 678例患者来自于14家医院，其中11 135例患者来自6家中医医院，16 543例患者来自8家西医医院，入院时间为2002年1月15日至2011年6月10日。患者入院病情为“一般”者20 575例，占74.34%，入院病情为“急”者共4 663例，占16.85%，病情为“危”者共2 440例，占8.82%；治疗结果好转为最多，共21 410例，占77.35%，治愈5 506例，占19.89%，死亡510例，占1.84%，无效252例，占0.91%。
患者年龄最小35岁，最大99岁，平均年龄为（67.05±9.74）岁。患者年龄以60～74岁为最多，共11 786例，占42.58%，其次为75～89岁年龄段人群，共8 029例，占29.01%，45～59岁年龄段患者共6 597例，占23.83%，35～44岁患者与90～100岁患者分别为1 005例（3.63%）和261例（0.94%）。男性患者16 440例，女性患者9 157例，男女比例为1.80∶1。
2.2 缺血性中风病急性期中西药物分布
根据药物筛选结果，患者入院14 d内针对缺血性中风病治疗的中西药物共138种，其中中成药88种，西药50种。每位患者在14 d内使用缺血性中风病药物最少为1种，最多为19种，药物使用中位数为5（3，6）种，其中仅使用1种药物治疗缺血性中风病的患者共1 723例。
分别对缺血性中风病患者中药和西药使用频率较高的药物进行分析，发现中成药使用频率最高为疏血通注射液，占25.82%，其次为银杏叶提取物，占21.95%，西药中使用频率最高的为阿司匹林，占60.64%，其次为桂哌齐特，占29.72%，患者中西药物使用位于前10位者见表1。
患者14 d内针对缺血性中风病治疗的中西药物使用类别共23类，其中中成药类别10种，西药类别13种，中药类别中活血化瘀剂药物使用最多，占78.39%，其次为清热开窍剂，占12.98%。西药类别中抗血小板药使用最多，占75.79%，其次为改善微循环药，43.27%的患者均使用，缺血性中风病急性期中西药物类别分布详见表2。
2.3 急性期核心中西药物分布
27 678例患者中，“治愈”和“好转”患者共26 916例，基于26 916例患者分析治疗有效的缺血性中风病患者核心中西药物使用情况。
入院病情为急且住院结局为治愈和好转的患者共4 432例，使用治疗缺血性中风病药物共121种，其具体药物分布见表3。
患者入院1 d内共使用101种药物，以关联分析获得2项药物频繁项集，从中剔除西药与西药组合，使用中成药与中成药或中成药与西药组合的共有1 776种组合，以101种药物作为结点，以1 776种药物组合作为边，建立缺血性中风病入院病情为急的患者入院1 d内药物复杂网络，见图1。
图1中每个结点为药物，连线的权重为2种药物同时使用的人次，结点的度为每种药物与其他药物联合使用的总人次。处于网络中心的中成药使用主要为具有活血化瘀功效的注射剂，如疏血通注射液、丹红注射液、银杏叶提取物、血栓通等，醒脑静注射液、醒脑再造胶囊、清开灵也居于网络中央，几种药物主要具有清热解毒、化痰开窍作用；图中位于网络中央的西药主要为阿司匹林、氯吡格雷、奥扎格雷、肝素、桂哌齐特、依达拉奉、神经节苷脂、甘露醇、甘油果糖等。
通过构建缺血性中风病中西医药网络，同时对结点度进行分析，发现大多数结点的度非常小，少数结点的度很大，结点度分布服从幂律分布，具有无尺度现象，因此该药物复杂网络是无尺度网络，结点度幂律分布见图2，该图采用双对数坐标系。
根据层次结构核心算法公式计算K为17，因此选取前17位2项中西药物组合，共涉及15种药物，具体分布见表4。
利用以上药物组合构建缺血性中风病入院病情为急的患者1 d内的核心药物网络，见图3，表5。
从图3与表5可以看出，入院病情为急的患者入院 1 d内核心中西药物、中成药共6种，主要为活血化瘀药物和化痰醒脑药物；西药9种，主要为抗血小板药、神经保护药、改善微循环药、抗凝药和脱水药物，中西药物联合使用最多的分别为疏血通注射液和阿司匹林。
采取同样的方法，分别对入院病情为急、危、一般3种入院的患者入院后1 d内，2～3，4～7，8～14 d 4个时间段内常联合使用的中西药物进行分析，结果见表6。
从表6可见，入院病情为急的患者核心中成药使用特征为在入院后14 d内品种不变，以活血化瘀药为主，以及具有化痰醒脑药物，随着时间变化，化痰醒脑药使用的患者逐渐减少。核心西药主要为抗血小板药、改善微循环药、神经保护药、抗凝药和脱水药。依达拉奉、脑蛋白水解物等神经保护药在入院7 d后使用患者减少。中西药物组合以抗血小板药+活血化瘀药为最多，其次为神经保护药+活血化瘀药、改善微循环药（如前列地尔、桂哌齐特）+活血化瘀药。
入院病情为危的患者入院14 d内核心中成药使用主要为活血化瘀药（丹红注射液、疏血通注射液）和化痰醒脑药（醒脑静注射液），在2～6 d时化痰醒脑药使用患者最多。核心西药主要为抗血小板药、改善微循环药、神经保护药、抗凝药和脱水药，脱水药（甘露醇）在入院14 d内均位于核心药物中，神经保护药（胞磷胆碱、依达拉奉）仅在前7 d位于核心药物，抗凝药（肝素）在入院3 d后出现于核心药物中。核心中西药物组合以神经保护药+活血化瘀药和抗血小板药+活血化瘀药为多。
入院病情为一般的患者入院14 d内核心中成药主要为活血化瘀药（疏血通注射液、丹红注射液、银杏叶提取物）、化痰醒脑药和平肝潜阳药。核心西药主要为抗血小板药、改善微循环药、神经保护药、抗凝药和脱水药，脱水药主要在入院3 d内使用，而抗凝药主要在入院7 d内使用。核心中西药物组合主要为抗血小板药+活血化瘀药、改善循环药+活血化瘀药、神经保护药+活血化瘀药。
入院病情急、危、一般的患者核心中成药使用主要为活血化瘀和化痰醒脑药物，化痰醒脑药在各类患者中使用患者随时间变化逐渐减少。核心西药主要为抗血小板药、改善循环药物、神经保护药、抗凝药和脱水药，脱水药在入院病情为危的患者入院14 d内均位于核心药物，而入院病情为一般的患者在入院3 d内作为核心药物使用，神经保护药在患者入院7 d后使用逐渐下降。中西药物组合主要为神经保护药+活血化瘀药、抗血小板药+活血化瘀药、改善微循环药+活血化瘀药；化痰醒脑药在入院病情急和一般的患者中主要与神经保护药联合使用，而入院病情为危的患者多与脱水药联合使用。
3 讨论
3.1 缺血性中风病急性期中西药物联合应用以活血化瘀为主，需注意安全性
本研究基于中西药物联合使用组合，利用复杂网络分析和提取核心药物子网的方法，发现入院病情为急、危、一般的患者常联合使用的中西核心药物共27种，其中中成药为疏血通注射液、醒脑静注射液、丹红注射液、川芎嗪、银杏叶提取物等，主要为活血化瘀药物和化痰醒脑药物。西药主要为阿司匹林、氯吡格雷、依达拉奉、前列地尔等，与《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2010》中推荐意见相符。丁建军等[5]利用HIS分析了某家综合性三甲医院3 704例脑梗死住院患者用药信息，发现用药数量位于前10位中治疗脑梗死的中成药为舒血宁注射液和注射用盐酸川芎嗪，西药为阿司匹林肠溶片和硫酸氢氯吡格雷片，与本研究结果相近似。
全部患者中入院病情急、危、一般的患者核心中成药使用主要为活血化瘀和化痰醒脑药物，化痰醒脑药在各类患者中使用患者随时间变化逐渐减少。核心西药主要为抗血小板药、改善循环药物、神经保护药、抗凝药和脱水药，脱水药在入院病情为危的患者入院14 d内均位于核心药物，而入院病情为一般的患者在入院3 d内作为核心药物使用，神经保护药在患者入院7 d后使用逐渐下降。中西药物组合主要为神经保护药+活血化瘀药、抗血小板药+活血化瘀药、改善微循环药+活血化瘀药；化痰醒脑药在入院病情急和一般的患者主要与神经保护药联合使用，而入院病情为危的患者多与脱水药联合使用。考虑患者病情越重，越需以对症治疗为主，如降低颅内压、神经保护等，在生命体征稳定后再重点针对缺血性中风病开展常规治疗。
通过以上结果可见，缺血性中风病急性期中成药使用以活血化瘀药物为主，为对证治疗，辅以化痰醒脑开窍药，而西药使用则严格遵照指南推荐药物使用，中成药与西药联合使用多为活血化瘀药+抗血小板药、改善微循环药、抗凝药等，根据现代药理学研究，活血化瘀类中药多具有改善血液动力学、血液流变学、改善微循环、抗血栓、抗动脉粥样硬化作用等[6-7]，虽然从基因或蛋白层面可能通过不同的途径起作用，但是最终目的一致，如大量使用同类药物则可能发生不良反应，因此在临床使用中需注意安全性问题。
3.2 缺血性中风病急性期中西药物复杂网络为无尺度网络
无尺度网络（scale free network）[8-9]是具有结点度幂律分布现象的复杂网络，是复杂网络的一种类型。周雪忠等[10]认为，无尺度网络现象是网络中各个结点的分类特征、网络组织的角色需求和组织中元素的关系分类影响复杂网络动态的自组织过程。无尺度网络的结点连接度没有明显的特征长度，当网络规模充分大时不具有明显的聚类特征[11]。
本研究通过对缺血性中风病急性期中西药物复杂网络中的结点度进行分析，发现结点度分布符合幂律分布，发现中西药物复杂网络为无尺度网络。无尺度现象出现的原因考虑由于本研究构建的药物复杂网络中的药物均为针对该种疾病治疗的药物，其治疗是在中医或西医临床实践指南指导下，重点选用指南推荐药物，或根据医生临床经验常规使用某些中西药物，因此其使用率很高，在复杂网络中体现结点度很大，而根据患者病情会选用其他药物，使用率低于指南推荐药物，在复杂网络中体现结点度很小，因此在同一网络中的分布呈现无尺度现象。研究过程中发现网络中各结点连接紧密，采用层次结构核心算法能够提取核心中西药物，并且能够发现药物之间联合使用的关系。
3.3 研究局限性
本研究获得的核心中西药物为常联合应用的药物，能够体现中西药物联合使用关系。但也存在局限性，如纳入全国多家大型三级甲等医院，医院等级及地域特征对研究结果可能有影响。本研究数据量大，数据存在缺失，本研究未纳入关键字段缺失的数据，经过核查发现其他数据缺失为随机缺失，因此能够反映临床实际。
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[责任编辑 曹阳阳]
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