肿瘤标志物联合检测在良恶性胸腔积液鉴别诊断中的应用

检查确诊为恶性积液37例，良性积液30例。恶性组：男性28例，女性9例，年龄40～78岁，平均年龄（61.1±5.3）岁；疾病种类为：肺癌28例、乳腺癌4例、食管癌2例、恶性淋巴瘤3例。良性组：男19例，女11例；年龄40～68岁，平均年龄（56.7±4.8）岁；疾病种类为：结核性胸腔积液12例，脓胸13例，肺部感染5例。两组的性别、年龄等差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 临床诊断标准 恶性胸腔积液组诊断标准： 胸水细胞学检查及原发或转移的肺部病灶活检发现癌细胞则被认定为恶性胸腔积液。良性胸腔积液组包括结核性胸腔积液和炎性胸腔积液。结核性胸腔积液的诊断依据： ①胸膜活检提示干酪样肉芽肿； ②胸水或痰检中发现抗酸杆菌； ③有胸膜结核的临床和CT表现，经抗结核治疗有效； ④胸水ADA明显升高（>100U/L），抗结核治疗有效，随访复查积液完全吸收。炎性胸腔积液诊断依据有： ①急性起病，出现高热、胸痛、胸闷、气促、咳脓痰；②肺部炎性渗出性病变，白细胞和中性粒细胞、降钙素原升高、抗生素治疗有效；③胸水为脓性，行细菌培养发现致病菌，随访复查积液完全吸收[2]。

1.3 检测方法

1.3.1 标本采集 取入院后未进行药物治疗前患者第一次抽取的胸腔积液5ml置于肝素抗凝管内，3500r/分离心10分钟分离血清，取上清液置于4℃冰箱内保存待检；检测试剂盒均由瑞士Roche公司提供，严格按试剂盒说明书，在Roche电化学发光仪E170型上检验；且均在试剂盒高、低值质控要求范围内。质控品采用原装进口配套试剂，室内、室间质控均合格。

1.3.2 实验室诊断标准 四种标志物的阳性参考值：CEA>4.7ng/ml，NSE>16.3ng/ml， CYFRA21-1>3.3ng/ml、CA125>35u/ml。联合检测时以四项中的任意2项以上超过参考值为阳性，否者为阴性。

1.3.3 指标比较 比较两组患者CEA、NSE 、CYFRA21-1及CA125四种肿瘤标志物的含量以及单项肿瘤标志物检测和联合检测的敏感性、特异性和准确性。敏感性（%） = 真阳性/（ 真阳性+假阴性）×100%；特异性（%） = 真阴性/（真阴性+假阳性） ×100%；准确性（%） = 真阳性+真阴性/（真阳性+真阴性+假阳性+假阴性） ×100%。恶性组中单项肿瘤标志物检测超过参考值或联合检测时以四项中的任意2项以上超过参考值即为真阳性，否则为假阴性。良性组中单项肿瘤标志物检测超过参考值或联合检测时以四项中的任意2项以上超过参考值即为为假阳性，否则为真阴性。

1.4 统计学方法 采用SPSS 18.0统计软件。计量资料用均数±标准差（x±s）表示， 组间比较采用t检验；计数资料采用χ2检验；以P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组胸腔积液肿瘤标志物检测值对比 恶性组中4种肿瘤标志物的浓度均明显高于良性组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.2 各单项及4项联合检测对恶性胸腔积液的诊断价值比较 CEA+ NSE+ CYFRA21-1+CA125联合检测的敏感性及准确性均高于单项检测，特异性较NSE、CYFRA21-1两个单项检测有所下降，但差异无统计学意义（P>0.05），但与CEA比较下降明显，差异有统计学意义（P<0.05）。结果见表2。

3 讨论

恶性肿瘤目前已成为我国疾病死亡的主要原因，大部分患者在早期可无明显临床症状，等到发现时大都出现远处转移。约30%～45%的转移癌患者并发恶性胸水，由于恶性胸腔积液患者的平均生存期不到1年，因此尽早明确诊断非常重要[3]。脱落细胞学检查和胸膜活检是诊断恶性胸腔积液的金标准，但敏感性仅有35%～60%[4]。胸腔镜活检的确诊率可达95%以上，但创伤较大，费用昂贵，对患者自身情况有一定的要求，其在临床上的应用受到限制。胸水肿瘤标志物的检测因其快速、简便已逐渐广泛应用于临床。

肿瘤标志物是指在肿瘤发生和增殖过程中，特征性存在于恶性肿瘤细胞或由恶性肿瘤细胞异常产生的物质或是宿主对肿瘤反应而产生的物质。这些物质存在于肿瘤细胞和组织中，也可进入血液或其他体液中，是反映肿瘤存在和生长的一类物质，包括酶、激素、特殊蛋白质和癌基因蛋白等[5]。由于恶性肿瘤广泛侵犯壁层或脏层胸膜，并在胸腔中合成、增殖并释放相关的标志物至胸膜腔内，同时因其分子量普遍较大，很难进入血循环系统中被肝、肾等脏器代谢、灭活，从而导致胸水中的相关肿瘤标志物浓度明显升高[6]。理想的肿瘤标志物应符合以下条件：①敏感性和特异性高；②存在于体液特别是血液中，易于检测；③其浓度和肿瘤转移、恶性程度有关，能协助肿瘤分期和判断预后；④其浓度和肿瘤大小相关，半衰期短，有效治疗后浓度快速下降。

CEA是一种细胞粘附分子，属细胞表面的糖蛋白家族，在肿瘤生长、浸润和转移中起重要作用，多种癌症均可导致其升高，高水平的CEA>80mg/L，可看作肿瘤已有转移的标志。据报道：胸水中高水平CEA相对于血清CEA升高更具诊断价值[7]。本研究中，恶性胸腔积液组中CEA水平明显高于良性积液组，差异有统计学意义（P<0.05）。其敏感性为67.6%，特异性86.7%，准确性为76.1%，其在肺腺癌所致恶性胸水中水平升高最显著，与有关文献报道一致[8]，对于肺腺癌所致恶性胸腔积液的诊断有重要临床意义。NSE是糖酵解中的关键酶，它存在于神经组织和神经内分泌系统中，小细胞肺癌、嗜铬细胞瘤、神经母细胞瘤等患者血清中NSE活性都会明显升高。本研究显示，NSE水平在恶性胸腔积液组中明显高于良性积液组，差异具有统计学意义（P<0.05），其敏感性最低为43.2%，特异性73.3%，准确性为56.7%。 CYFRA21-1是细胞体间的中间丝，在正常及恶性的上皮细胞中起支架作用， 肿瘤细胞中最丰富的是CK18和CK19。CYFRA21-1是角蛋白CK19的一种，对于非小细胞肺癌特别是肺鳞癌有较高的诊断价值[2]。本研究结果显示，CYFRA21-1水平在恶性胸腔积液组中明显高于良性积液组，差异具有统计学意义（P<0.05），其敏感性为64.9%，特异性70.0%，准确性为67.2%。CA125是一种大分子量的糖蛋白，在乳腺癌、卵巢癌、肺癌中均可升高。本研究结果显示，CA125水平在恶性胸腔积液组中明显高于良性积液组差异具有统计学意义（P<0.05），其敏感性最高为78.4%，准确性为59.7%。CA-125特异性较低为36.7%，假阳性的例数较多，因此CA125不适合作为恶性胸腔积液的首选单项检测指标，但可以作为一种联合检测指标，有助于提高诊断的准确性。

本研究中，各单项肿瘤标志物对肿瘤的诊断其敏感性及准确性均较差，而四项肿瘤标志物联合检测诊断恶性胸腔积液的敏感性达到97.3%，明显高于其单项指标检测，差异有统计学意义（P<0.05）。因此联合多项肿瘤标志物的检测可以极大的提高阳性诊断，而准确性也相应有所提高，对于良恶性胸腔积液的鉴别诊断具有重要的临床价值[9]。

综上所述，胸水CEA、NSE、CYFRA21-1和CA125单项检测其敏感性和准确性均较差。四项肿瘤标志物联合检测可提高恶性胸腔积液诊断的敏感性和准确性，为临床良恶性胸腔积液的鉴别提供了一种诊断方法，使患者能够尽早得到正确合理的治疗，延长患者的生命。同时其由于创伤小，胸水可反复多次抽取、检查费用较低等优点，容易被患者接受，值得临床推广应用。

参考文献

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[2]李芳芳，路尧，张国俊.胸水CA125、CA199、CEA、NSE、CYFRA21-1、CA72-4对原发性肺癌的诊断价值[J].肿瘤基础与临床，2014，27（ 1）：49-52.

[3]孙家兴，于文成.恶性胸腔积液与结核性胸腔积液的诊断进展[J].现代生物医学进展，2013，13（14）：2780-2782.

[4] Trape J，Molina R，Sant F，et al. Diagnostic accuracy of tumour markers in serous effusions： a validation study [J]. Tumour Biol，2012，33（5）：1661-1668.

[5] 王旭莹.肿瘤标志物的临床检测方法及应用[J].中国实用医药，2007（7）：105-106.

[6] 吴秀伟，刘利炜，何远春，等.多肿瘤标志物蛋白芯片系统在鉴别良恶性胸腹腔积液中的价值[J].安徽医药， 2009， 13（ 3）： 286-288.

[7]朱琳，王运利.联合检测TB-Ab、ADA和CEA对结核性与恶性胸水的诊断价值[J].中国实用医药，2013，8（5）：89.

[8]Ando S，Kimura H， Iwai N，et al. Optimal combination of seven tumour markers in prediction of advanced stage at first examinationof patients with non-small cell lung cancer[J]. Anticancer Res，2010，21（ 4B） ： 3085-3092.

[9] Gosein MA，Narinesingh D，Narayansingh GV，et al.Peritoneal tuberculosis mimicking advanced ovarian carcinoma： an important differential diagnosis to consider[J].BMC Res Notes，2013，3（9） ： 88-94.

（收稿日期：2015.10.10）

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