【摘要】 中医药在肿瘤的放射性治疗中的联合应用已经得到广泛认可，人参皂甙Rg3（以下简称Rg3）作为临床引用较多的中药单体抗癌药，其对放疗的辅助作用得到了许多研究学者的关注。本文通过综述Rg3对肿瘤放射治疗增敏作用及其机制的研究现状，为肿瘤的放射治疗中联合应用提供有力的理论依据，同时对肿瘤放射治疗增敏作用的进一步研究提供思路。
【关键词】 人参皂甙Rg3； 参一胶囊； 肿瘤放射治疗； 增敏作用； 机制； 综述
中图分类号 R285.5 文献标识码 A 文章编号 1674-6805（2016）21-0157-03
doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2016.21.086
放射治疗作为一种重要的肿瘤治疗手段，目前被国内外广泛应用于临床。放射治疗对肿瘤细胞进行破坏的同时，对正常组织细胞也具有生物效应和破坏作用。此外，组织和器官对放射线均有一定的耐受剂量，这是由于恶性肿瘤中存在着10%～50%的乏氧细胞，使放疗效果受到不同程度的影响。因此，一方面保护正常组织细胞，减轻放疗不良反应；另一方面增强放射敏感性，提高肿瘤放疗疗效，从而寻找一种更为安全、有效的放疗方法，已成为肿瘤防治研究的重要内容之一。中医中药治疗作为我国的传统优势，在肿瘤的综合治疗中成为一种不可或缺的治疗方式，与放射治疗相配合也充分发挥了其灵活实用的作用，受到了肿瘤界学者们的广泛关注[1]。从中药人参中提取出的众多人参皂甙单体成分中，人参皂甙Rg3是具有明显抗肿瘤活性的重要单体之一，由其组成的中药参一胶囊，在临床应用中得到逐步推广，其对放射治疗的辅助作用得到了广泛肯定。近年来Rg3在临床中的抗肿瘤作用受到研究学者重视，与其相关的临床及实验研究逐步开展，并取得了很多重要的研究成果。有关Rg3对放疗敏感性的作用及其机制的研究也得到进展，现将Rg3对肿瘤放射增敏作用及其机制的研究现状综述如下。
1 Rg3的放射增敏作用
放射治疗在肿瘤治疗的过程中一方面通过放射线杀伤肿瘤细胞，另一方面又不可避免地对正常组织造成损伤。中医则认为电离辐射能灼伤津气，使气虚则阴亏，降低了机体的免疫能力，而机体免疫力的下降直接影响到放疗的效果。因此，临床放疗过程中并用人参等固本扶正中药，能够使机体的正气得到巩固，使免疫能力得到提高，促进清除肿瘤细胞，从而增强放疗效果[2]。非小细胞肺癌对化疗不敏感，治疗上主要以局部治疗为主，包括手术及放疗等。黄京子等[3]对60例失去手术机会的局部晚期非小细胞肺癌患者全部采用三维适形放疗，同时联合参一胶囊口服治疗，总有效率得到了明显提高，该临床研究证实Rg3联合适形放疗可以增加放疗疗效，改善患者生存质量，延长患者生存期。王丰莲等[4]将晚期非小细胞肺癌患者随机分为给予粒子刀与参一胶囊（Rg3）联合治疗的联合治疗组，以及仅给予粒子刀的单纯治疗组。两组治疗后的有效率进行比较，前者有效率明显提高。该研究还发现，经过Rg3联合治疗后，生活质量良好的患者也有明显增加，同时不良反应较单纯粒子刀治疗患者减轻。该研究表明Rg3联合粒子刀近距离治疗晚期非小细胞肺癌患者可增强放疗疗效，同时减少放疗不良反应的出现。周长芳等[5]通过分析82例参一胶囊（Rg3）联合三维适形放疗治疗局部晚期食管癌的治疗效果和不良反应，结果显示，Rg3联合放疗治疗组与单纯放疗治疗组相比，食管癌的有效率有明显的提高，同时与放疗相关的不良反应（放射性食管炎等）有明显减轻，该研究指出，Rg3联合3DCRT对不能耐受手术和同步放化疗的老年患者，是一种值得临床推广应用和进一步研究的治疗方式。孙宝胜等[6]建立黑色素瘤小鼠动物模型，随机分为放射线联合Rg3给药治疗组和单纯放射线照射对照组，研究发现联合Rg3给药组与单纯照射组比较，肿瘤生长明显抑制，体积缩小，同时，联合治疗组与其他各组比较，其细胞存活率下降，该研究表明，Rg3能够抑制黑色素瘤细胞的生长，并且联合X射线照射治疗，抑瘤作用明显，Rg3的放射增敏作用得到肯定。侯俊杰等[7]以67例放、化疗后中晚期老年实体肿瘤患者（包括肺癌、胃癌、肠癌、食管癌、乳腺癌、宫颈癌患者等）为对象，治疗组在放、化疗结束后开始参一胶囊（Rg3）治疗，对比放、化疗后未口服Rg3患者，KPS评分提高患者增加，该研究还发现，治疗组机体免疫水平较治疗前及对照组有明显提高。研究指出，针对老年中晚期肿瘤患者应以改善生活质量为主，在放疗结束后序贯Rg3辅助治疗，可以增强放疗作用，使生存质量得到明显提高，其可能与Rg3能够使患者的免疫功能得到激活有关。
2 Rg3的增敏作用机制
2.1 抑制肿瘤血管生成，增强放疗敏感性
吴树强等[8]将接受治疗的81例鼻咽癌患者，随机分为给予参一胶囊（Rg3）联合放疗的治疗组和仅给予单纯放疗的对照组，研究显示治疗组患者鼻咽活检组织的微血管密度（MVD）明显低于对照组，表明联合治疗组放疗疗效优于单纯放疗组。同时测定两组患者血管内皮生长因子（VEGF）等与血管生成相关因子的表达水平，联合放疗治疗组均低于放疗对照组。研究提示Rg3对于鼻咽癌患者能明显增强其放射的敏感性，其机制可能与其减少微血管生成的作用相关。赵增虎等[9]将58例局限期小细胞肺癌（SCLC）患者随机分为放化疗联合参一胶囊（Rg3）的治疗组和单纯给予放化疗的对照组，两组分别测定治疗前后血清VEGF，结果显示联合治疗组治疗前后血清VEGF水平较对照组明显下降；该研究还比较两组治疗结束后的近期疗效及中位生存期，结果显示两组治疗后近期疗效相近，两组的中位生存期比较显示联合治疗组明显延长。研究指出Rg3具有抑制肿瘤新生血管形成的功能，从而能抑制肿瘤的生长，降低肿瘤扩散和转移的风险，延长肿瘤患者的总生存时间。近年有研究明确指出Rg3在抗肿瘤血管生成方面的重要作用[10]，其作用机制主要与使现有肿瘤血管退化，新生肿瘤血管生成抑制，肿瘤血管内皮细胞的增殖、转移受到持续阻滞及干扰内皮细胞与细胞外基质的相互作用有关。
2.2 调节细胞周期，抑制肿瘤细胞增殖
有研究发现，放射线对处于分裂周期不同时相的细胞，敏感性也是不相同的，并指出最为敏感的为处在M期和G2后期的细胞，而处于S期和G0期的细胞则对放射较抗拒[3]。辛颖等[11]研究发现Rg3可将B16黑色素瘤细胞阻滞于G0/G1期和S期，使G2/M期的细胞数量明显减少。而高船舟等[12]则提出Rg3影响肿瘤细胞的细胞周期，主要是作用于G2期的细胞，其作用机制是通过有效地抑制三磷酸腺苷（ATP）的合成，以及抑制肿瘤细胞有丝分裂前期蛋白质，从而使肿瘤细胞的增殖抑制。可见Rg3对于不同类型的肿瘤细胞，其调节细胞周期的阶段也是不同的。
2.3 抑制乏氧细胞修复，诱导肿瘤细胞凋亡
肿瘤对放射线的抵抗性，是由于肿瘤中存在部分乏氧细胞，因此，增强乏氧细胞对放射线的敏感性至今仍是肿瘤放射治疗与放射生物学研究的热点，对提高放射治疗临床效果具有重要意义[13]。杨玖等[14]研究指出，Rg3能够明显抑制人食管癌EC109细胞株，并呈现出与药物作用浓度的剂量-效应关系，即Rg3抗肿瘤的作用随着药物浓度的升高而增强；研究同时发现在低氧环境下，Rg3能够增强X射线导致的食管癌细胞凋亡作用，明确证实Rg3对食管癌细胞的放射增敏作用。刘基巍等[15]建立肝癌淋巴结转移小鼠模型，通过观察在肿瘤中细胞凋亡的形态学变化，对细胞凋亡峰进行检测后发现，原发瘤和转移瘤均出现了细胞凋亡，并均可检测到峰值，该发现表明Rg3对肿瘤发生不同阶段的细胞凋亡均具有促进作用。
2.4 增强机体免疫功能，调节免疫水平
免疫调节是Rg3抗肿瘤作用机制之一。有研究进一步指出，在抗肿瘤免疫中起主要作用的是由细胞毒性T细胞所介导的细胞免疫，也是Rg3调节免疫水平，增强放疗疗效的重要机制[16]。另有研究指出，瘤体中大部分瘤细胞可以通过放疗辐射后杀伤，从而减轻肿瘤负荷，而Rg3通过其免疫调节作用，增强了机体免疫功能，进一步杀灭残留的肿细胞；同时通过减轻放疗对骨髓造血功能的损害，促进修复正常组织和免疫系统，达到放射增敏的目的[17]。另王庭富等[18]的研究表明Rg3通过增强CD3+、CD4+T及NK细胞活性表达，抑制调节性T细胞CD8+T的负向调节作用，从而达到激活患者免疫功能的目的。张仲苗等[19]的研究表明能增强肿瘤放疗患者外周血淋巴细胞的特异性和非特异性免疫功能，机制可能与Rg3能够逆转放射所致的刀豆球蛋白A（conA）刺激外周血淋巴细胞增殖抑制，从而使T淋巴细胞和NK淋巴细胞的表达活性提高，使CD4+/CD8+之间、Th1/Th2之间的漂移向增强机体免疫能力的方向作用有关。李小瑞等[20]对48例不能耐受全身化疗的非小细胞肺癌患者，给予参一胶囊（Rg3）联合局部姑息放疗，结果显示所有48例患者均可评价疗效，总有效率（RR）达到41.6%，疾病控制率（CR）达到75.0%，生活质量得到明显改善。多项研究均指出，Rg3联合局部姑息放疗治疗晚期恶性肿瘤疗效明确，可以明显减轻患者的临床表现，使患者的生存质量得到明显提高[21-22]。因此，联合治疗既增强放射敏感性，又可以减轻放疗不良反应，兼具安全性和有效性两方面作用，值得在临床中推广。
3 展望
综上所述，无论国内外研究均表明，Rg3对肿瘤放疗具有确切的增敏作用，其作用机制主要与抑制新生血管生成、增强肿瘤细胞凋亡、调节肿瘤细胞周期、抑制细胞增殖和增强机体免疫功能等方面相关。但上述文献中研究标本例数较少，尚需通过更大规模的标本进行验证。多数研究尚处于临床观察及研究阶段，需要通过更进一步的研究来探讨Rg3对不同肿瘤的作用机制，为Rg3与放射治疗的联合应用提供有力的理论依据，从而促进Rg3在临床进一步推广。
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