摘要：对制药工程专业“化学制药工艺学实验”课程进行改革，在培养学生化学合成操作基本能力的同时，培训学生对合成路线选择、数据处理、产品纯度检测、实验方案优化、剂型制备及成本核算等方面的综合实际运用能力。
关键词：化学制药工艺学实验；教学内容改革；创新实践
中图分类号：G642.0 文献标志码：A 文章编号：1674-9324（2017）32-0118-02
“化学制药工艺学实验”是“化学制药工艺学”课程的重要实践部分，是制药工程专业（编号081302）的专业核心课程，为沈阳药科大学在全国范围内首创的药学类课程，开设给四年制制药工程专业、药物化学专业和应用化学专业三年级学生的专业必修课程。“化学制药工艺学”课程于2010年建设成为国家级精品课程，2013年成为国家级精品资源共享课。作为与其配套的实验课教学“化学制药工艺学实验”与时俱进，近两年进行了大刀阔斧的改革，在大力发展创新药物、提高多学科交叉的新形势下，着力培养学生贴近生产一线，在继续保持化学实验性强的特点的同时，并入数据统计、成本核算，绿色化学和剂型制作等与生产实际息息相关的科研内容。从药物合成路线的选择、工艺改进、数据处理、三废治理及最终的成本核算，培养学生研究开发成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺的能力，取得了良好的教学效果。
当前，医药类本科高校正在积极开展转型改革，不仅要求从理论教学上进行改革，重要的还要从实践上进行改革，只有学生的实践能力得到有效加强，再附以扎实的理论知识，才能成为高效改革的理想产物——理论和实践综合一体的应用型人才。基于上述目标，沈阳药科大学药学实验中心结合我校专业自身特点，通过解析基础类、专业基础类和专业类学科方面实验转型的相关性，对多年开展的《化学制药工艺学实验》教学内容进行了更新和优化，突破此前的常规教学方法，转变为分组竞赛、预先优化、对比成果、共同进步的课堂教学形式，不仅培养了学生的科学实验能力和工程实践技能，更可启迪学生能够主动思维、积极创新和团结协作。由我校药学实验中心申报的“《化学制药工艺学实验》项目的更新”获得了2016年第一届医药院校药学/中药学实验教学改革大赛特等奖。
一、实验课程主要内容
我校“化学制药工艺学实验”以临床上治疗癫痫大发作的首选药物苯妥英的制备为基础，综合分析文献报道的特征性合成路线，最终选择了一条安全合理、学时适中的路线进行本科生实验教学，即以苯甲醛为原料，经安息香缩合、氧化、环合、酸化共四步反应制得苯妥英，并对苯妥英成品进行栓剂的制备。总学时数为48学时，分8次完成，每次6学时。在合成苯妥英原料药的过程中，训练学生合成操作基本能力的同时，兼以培训学生对实验数据处理、降低生产成本、产品纯度检测、绿色化学方法和实验方案优化等方面的实际运用。
实验内容分别为：实验一，准确度与精确度，以苯甲醛为原料，氰化钠催化安息香缩合反应制备2-羟基二苯乙酮（安息香），反应液母液套用，分别以G检验、Q检验检验收率，保留可信数据，计算单耗；实验二，溶剂的回收利用，对安息香产品进行重结晶及以母液套用再次重结晶，比较母液套用的特点；实验三，绿色化学方法-1，维生素B1催化安息香缩合，与实验一中氰化钠催化的安息香缩合反应进行对比；实验四、五，多因素考察，以三氯化铁为氧化剂进行安息香氧化，制备二苯乙二酮，考察多个因素（3个因素），多个水平（每个因素设置6个水平）变化对实验结果的影响；实验六，绿色化学方法-2，微波催化制备二苯乙二酮及数据处理，对比微波氧化与三氯化铁氧化的优缺点及氧化数据进行软件处理，得到最高收率及最低成本的反应条件；实验七，苯妥英成品制备工艺，二苯乙二酮与尿素缩合制备苯妥英；实验八，栓剂的制备，苯妥英栓剂的制备与评价，考察质量，核算单耗。
每次实验结束后每位同学的数据均需进行G检验与Q检验，保留可信数据，去除可疑数据，并以可信数据进行每组数据处理，因此每位同学的每一次实验数据的真实性都至关重要，大大提高了同学们的实验热情与认真程度。
二、实验课程改革特色
本次“化学制药工艺学实验”改革课程体系安排突出层次性，在训练学生合成操作基本技能的基础上，进一步地培训学生对实验数据处理、产品纯度检测、绿色化学方法（微波促进反应）和实验方案优化（均匀正交设计）等方面的实际综合运用。
1.通过对比实验，突出环境友好。具体实施中，安息香缩合反应分别采用氰化钠和维生素B1作为催化剂，在实际实验过程中，既锻炼了本科学生使用危险品的操作能力，为以后的科研生产工作奠定实践的基础，又突出了后者的环境友好效果；氧化反應分别采用三氯化铁和微波促进空气氧化两种条件，对照显示绿色化学的优势。
通过成本核算与质量监测，以氰化钠为催化剂进行安息香缩合的反应，得到的产品收率高，外观好，纯度高，成本低廉，但操作时需小心谨慎，严格按照剧毒危险品相关要求进行操作；而以VB1作为催化剂进行的安息香缩合反应绿色友好，但得到的产品颜色偏黄，收率低，成本较高。
在进行氧化反应时，FeCl3和微波促进空气氧化均为不完全氧化，但通过薄层色谱监测结果表明，FeCl3为氧化剂的常规氧化的转化率明显比微波空气氧化的转化率高，但其缺点也很明显，副产物三氧化二铁（铁泥）大大降低了抽滤的速度，并吸附了大量产品，增加了后处理的难度与成本，在实际生产中还会对环境造成破坏。
2.通过数据分析，了解生产实践。在实验教学中，我们延续了原有实验中安息香缩合反应母液套用及安息香产品重结晶母液套用，增加了数据处理，全班分成4组，每组8个样本，以Grubbs检验法（95%）和Q值检验法（90%）检验产品的收率的准确性，确定可信数据，舍去可疑数据，并进行单耗计算，学生们可从自己的操作及数据中直观地了解到母液回收套用这一生产过程中最常用的降低生产成本的手段在实际应用中的优势与弊端，成功与生产实践相对接。
选择氧化反应（FeCl3为氧化剂）为基础反应，采用均匀设计法对实验方案进行优化，指定每组学生根据不同的因素水平进行实验，考察3因素6水平的均匀设计法在实验方案设计中的应用，培养学生掌握简单的均匀设计法在工艺优化中的使用。得到的数据以计算机软件处理后获得成本最低与收率最高的优化条件，使学生掌握未来企业工艺生产优化的原理，大大增加了学生的实验兴趣。
3.进行剂型制备，贴近药物成品。本次实验课程最大的变革是在实验中加入了剂型的制备，尽管苯妥英为中枢神经系统药物，其栓剂剂型不适于实际给药，但为指导制药专业的学生对制剂内容的了解，我们选择这一实验室内最基本、易行的剂型操作补充到现有的工艺实验中，以此来补充原教学内容中的短板，起到示教的作用。
课程原有实验内容的最后一步是将苯妥英转为苯妥英锌盐，此项内容操作过于简单，课时不够饱满，且缺乏实际应用价值。基于多元化培养的要求，我们对此项内容进行了更新，考虑到原料药在生产企业须经制剂操作才能成药，补充简单的制剂方法更有实际教学意义。由此，我们删除了成盐反应内容，用相同的学时开展栓剂的制备，由此也为制药、药化和应化等专业的学生（未进行过药剂学实验培训）补充必要的对剂型制备的认识和训练。
本实验项目内容经更新后，除补充购置栓剂模具外，基本可运用实验室常规仪器，后期对栓剂质量考察内容中涉及对栓剂融变时限的检查，需增置融变时限检查仪，市价约万元即可满足本科实验教学要求。
三、改革后的应用前景
本实验项目更新后的内容，基本涵盖从化工原料到原料药再到制剂的基本生产流程，学生在完成全部实验课程内容后，可综合了解和基本掌握此流程内各项实验室内操作技术，并由此对工业生产的相应环节产生基本认识。
通过对目前临床上正在使用的抗癫痫大发作一线药物苯妥英进行制备实验，旨在培养具有一定的理论基础和创新意识、能胜任一线技术研发工作的应用型人才。在实际教学过程中，产品更接近于药品，所有实验数据均需进行可疑性检验，学生对本实验更新的实践内容十分感兴趣，大大提高了学生的创制兴趣和主观能动性。通过两年来实验教学的推进，我们发现，这些更新的内容趣味性高、成本适当、效果明确，完全适合在全国高等院校药学实验室现有基础上广泛应用，具备很好的推广价值。
《化学制药工艺学实验》是我校制药工程、药物化学和应用化学专业基础课程，每年有12個班级进行完整的课堂教学，共计360人参与实验，内容新颖，课时饱满，实验产品质量稳定，取得了良好的课堂效果。
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