摘 要 本文结合肺部的解剖学和生理学特征以及肺结核的病理学特征重点阐释了抗结核药物肺部递送的优势和应关注的问题。通过近几年若干肺部递送抗结核药物的研究实例说明了肺结核治疗的这一新途径的可行性。
关键词 肺结核 肺部递送 巨噬细胞靶向 空气动力学直径
中图分类号：R943； R521 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2016）17-0071-07
A new direction for tuberculosis treatment— the pulmonary delivery of anti-tuberculosis drugs
CHEN Xi*（Sichuan Nursing Vocational College， Chengdu 610100， China）
ABSTRACT This review highlights the advantages of the pulmonary delivery of anti-TB agents and the associated concerns based on the understanding of the characteristics of both the anatomy and physiology of the lung and the TB pathology. The feasibility of this new drug delivery approach has been recently proven by some case-studies on the pulmonary delivery of anti-TB agents.
KEY WORDS tuberculosis； pulmonary delivery； macrophage targeting； aerodynamic diameter
肺结核是一种由空气中结核分枝杆菌引起的细胞内感染性疾病，是一种慢性传染性疾病。目前肺结核的治疗仍呈现巨大的挑战，一方面是由于过长的治疗周期，另一方面是复杂的多种药物疗法带来的不可预知的不良反应。将抗结核药物通过感染途径直接递送至呼吸系统似乎是一种较为合理的手段。它可避免药物的首过效应，降低药物导致的全身不良反应，也为提高药物对病灶的靶向作用创造了条件。
1 呼吸系统
1.1 呼吸系统的解剖学及生理学基础
呼吸系统可以被分为两个功能区域，即呼吸道和肺部。呼吸道由鼻腔，咽，喉，气管，支气管和各级支气管分支组成，是气体进出肺部的通道。这个部分类似于一棵树的树干和树枝。肺部则包含呼吸性细支气管，肺泡管，肺泡囊以及肺泡。呼吸道最远端的终端细支气管分支为呼吸性细支气管，其进一步细分为肺泡管，肺泡囊和肺泡。气体交换就发生在肺泡部分。与呼吸道相比，肺部更像是一棵树的叶子。
人体呼吸道的表面积约为2～3 m2，而肺泡的表面积则高达100 m2左右[1]。除了表面积上巨大差异外，两个主要的功能区域的上皮组织结构也存在着显著的差异。呼吸道包含自上而下由逐渐变细的上皮组织，人体支气管（human bronchi）上皮细胞直径约为3～5 mm，而终端细支气管（terminal bronchioles）的上皮细胞仅有0.5～1 mm[1]，其上均覆盖着用于保护的黏液层（图1）。与此相比，肺泡（alveoli）则是由直径更小的单层上皮细胞组成。除了上皮组织直径上的明显差异外，由支气管至肺泡上的上皮组织厚度也从约70 μm骤降至0.1～0.2 μm，这同时也就表明由肺入血的生物学屏障在逐渐变薄[3]。
在肺泡中，单层的上皮组织主要由肺泡1型细胞组成，其约覆盖肺泡表面积的96%。除此之外，分布于肺泡囊中心的主要是肺泡1型母细胞及少量能产生肺部表面活性剂的肺泡2型细胞[4]。肺部表面活性剂构成了覆盖于肺泡上皮组织的内衬层。在气体交换的表面则由肺部巨噬细胞“巡逻”（每5亿个肺泡有12～14个巨噬细胞）[5]，它们主要负责吞噬和消化异源颗粒、过多的表面活性剂、病毒和细菌[6]。
1.2 适于肺部递送颗粒的基础要求
吸入的颗粒在呼吸系统中沉降的位置主要基于颗粒的空气动力学直径，这一参数主要由颗粒的几何学直径、密度及形状决定[7]。图2直观地阐释了颗粒的空气动力学直径对其在呼吸道中沉降位置的影响。根据图中的曲线可以看出，通过制备不同空气动力学直径的颗粒可以有效地控制它们在呼吸道的沉降位置，从而达到理想的治疗效果。例如，如果药物颗粒需要被递送的肺泡区域（alveolar region），1～5 μm，特别是3 μm的颗粒是较为理想的。另一方面，如果药物的靶点在呼吸道（airways）中，空气动力学直径为5～10 μm的颗粒最为理想。
在设计吸入药物时，除了颗粒的沉降位置，颗粒的清除机制也应充分考虑。沉降在呼吸系统中的颗粒被清除的机制主要取决于其几何学直径、沉降位置和在呼吸系统液体中的溶解度[4]。无论是吸收还是非吸收的清除方式，不溶的吸入颗粒首先接触的是呼吸道中的黏液层或是肺泡中的内衬液层。尽管巨噬细胞也少量分布于呼吸道中[6，9]，但在此区域中的不溶颗粒的主要清除方式是黏液纤毛清除[10]。这种清除方式可以保证大多数不溶颗粒在24～48 h内被清除[11-12]。然而一些纳米颗粒在沉降到呼吸道远端后，可能会通过那里较薄的黏液层从而避免被黏膜纤毛清除[9]。沉降到肺泡区域的不溶颗粒，其主要的清除方式是巨噬细胞的吞噬[13]。而巨噬细胞的摄取取决于颗粒大小。一般来说，1～3 μm的颗粒是最易被巨噬细胞识别和吞噬的[14-15]。那些更小的纳米颗粒可能主要与非吞噬的上皮细胞相作用[16]，或穿过较薄的上皮细胞进入血液。之前有研究表明几何学直径为10～20 μm的多孔颗粒可以沉降在深肺区域并能有效地避免巨噬细胞的吞噬[17-18]。对于那些在一个轴线上大于20 μm的颗粒，如纳米纤维，太长而不能被巨噬细胞（细胞直径大多为15～20 μm）摄取。上述的这些不能被清除的颗粒可能会在肺中滞留数月或数年，甚至会引起一些非特异性的肺部炎症反应[19-20]。总的来看，基于不用的治疗目的，在设计吸入药物时均应考虑颗粒的沉降位置和清除方式。
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