摘 要 近年来，胆管癌的全球发病率持续增高。依据发生部位不同，胆管癌可被分为肝内、肝门部和远端胆管癌3种亚型，其中肝内和肝门部胆管癌均曾一度被认为是肝移植术治疗的禁忌证。不过，随着医学和新辅助治疗的发展，上述2种亚型胆管癌患者现亦有望接受肝移植术治疗了。本文通过文献复习并结合笔者经验，就肝移植术在胆管恶性肿瘤外科治疗中的应用现状和研究进展作一概要介绍。
关键词 肝移植术 胆管癌 新辅助治疗
中图分类号：R735.8； R730.56 文献标志码：A 文章编号：1006-1533（2019）23-0007-05
Progress in surgical treatment of biliary malignant tumors in the era of liver transplantation
HAN Bing， GU Jinyang*（Department of General Surgery， Shanghai Xinhua Hospital， School of Medicine， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200092， China）
ABSTRACT The incidence of cholangiocarcinoma has been increasing worldwide in recent years. Cholangiocarcinoma can be divided into intrahepatic cholangiocarcinoma （iCCA）， perihilar cholangiocarcinoma （pCCA） and distal cholangiocarcinoma according to the location of the tumors. The two subtypes of cholangiocarcinoma such as iCCA and pCCA which once considered as contraindications of liver transplantation can now be treated by transplantation with the recent development of medical research and neoadjuvant therapy. The application status and research progress of liver transplantation in the treatment of malignant bile duct tumors are briefly introduced in this review based on the literature and our experience.
KEy WORDS liver transplantation； cholangiocarcinoma； neoadjuvant therapy
胆管癌（cholangiocarcinoma）是一种起源于胆道上皮细胞的恶性程度很高的肿瘤，是目前仅次于肝细胞癌的第二高发肝脏肿瘤，且近年来的全球发病率持续增高[1]。依据WHO的肿瘤分类，肝细胞-胆管细胞混合型肝癌亦被归属为胆管癌[2]。依据发生部位不同，胆管癌可进一步被分为肝内胆管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma）、肝门部胆管癌（perihilar cholangiocarcinoma）和远端胆管癌（distal cholangiocarcinoma）3种亚型，它们在全部胆管癌中所占比例约分别为10%、50%和40%[3]。至今为止，手术切除仍然是所有3种亚型胆管癌的首选治疗方案，其中對肝内和肝门部胆管癌需切除受累胆管和肝实质，但对远端胆管癌主要采用胰十二指肠切除，一般不涉及肝脏。不过，仅有约35%的早期胆管癌患者适宜接受根治性切除术治疗[1]。对无法手术切除或进展期肝内和肝门部胆管癌患者，现主要采用吉西他滨联合络铂类药物的化疗方案治疗，但疗效不佳，患者的中位生存期<1年[4-5]。肝内和肝门部胆管癌均曾一度被认为是肝移植术治疗的禁忌证。近年来，对不可切除的肝门部胆管癌患者，采用新辅助治疗联合肝移植术治疗获得良好结果；对肝内胆管癌患者，也已有研究报告，经严格筛选患者后进行肝移植术治疗亦能使之获益。
1 肝门部胆管癌
肝门部胆管癌是最常见的胆管癌亚型，其患者接受R0切除术后的5年生存率为20% ～ 40%，而不能进行R0切除患者的5年生存率几乎为0，他们接受化疗、胆总管支架植入和腔内射频消融等姑息性治疗后的中位生存期仅有12个月[6-7]。肝门部胆管癌常规治疗方案的疗效并不令人满意。
有研究者曾尝试进行单纯肝移植术治疗肝门部胆管癌，结果发现患者术后早期复发率高，生存期短[8-9]。即使在对原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis， PSC）患者进行肝移植术治疗时意外发现其亦罹患胆管癌，患者的预后也很差[10-11]，但其中一小部分切缘阴性且无淋巴结转移的患者可获长期生存[12]。对手术切除或肝移植术后的肝门部胆管癌患者进行辅助治疗，未见有延长患者生存期的疗效[13]，而正等待接受肝移植术的肝门部胆管癌患者存在着对有效治疗方法的客观需求，这促进了对此类患者肝移植术前新辅助治疗的研究及发展。理论上，进行肝移植术治疗不仅能达到根治性切除的目的、避免高剂量放疗可能导致的肝功能衰竭，而且还可同时处理PSC等基础肝脏疾病。
美国内布拉斯加大学率先进行了新辅助治疗联合肝移植术治疗肝门部胆管癌患者的研究，其报告有45%的不可切除的肝门部胆管癌患者由此获得了长期无瘤生存[14]。随后，美国阿肯色大学、梅奥医学中心、加利福尼亚大学洛杉矶分校、弗吉尼亚大学和德国耶拿大学等亦相继开展了新辅助治疗联合肝移植术治疗肝门部胆管癌患者的临床研究[15-19]。其中，梅奥医学中心制定的适宜接受肝移植术治疗的肝门部胆管癌患者标准为：①确诊为肝门部胆管癌；②属不可切除的胆管癌或起源于PSC的可切除的胆管癌；③肿瘤直径<3 cm；④无肝内、外转移。对这些肝门部胆管癌患者，在进行肝移植术前采用氟尿嘧啶-卡培他滨化疗并联合放疗的方案治疗，他们术后1年生存率为88%，5年生存率达82%[16]。Darwish Murad等[20]分析了1993—2010年间在美国接受新辅助治疗联合肝移植术治疗的287例肝门部胆管癌患者的预后情况，发现他们术后5年无瘤生存率为65%。2013年，美国器官共享联合网络（United Network for Organ Sharing）将经新辅助治疗后的肝门部胆管癌患者增补为肝移植术治疗的适应证之一。总之，对部分不可切除的肝门部胆管癌患者，采用新辅助治疗联合肝移植术治疗可获非常好的疗效，而此应部分归功于严格的患者筛选标准[21]。Resch等[22]利用美国10家临床中心的肝门部胆管癌患者数据比较、分析了新辅助治疗联合肝移植术和手术切除治疗的疗效，结果发现与手术切除组相比，联合治疗组的患者年龄显著更低、合并PSC的患者比例显著更高、R1切除率和淋巴结/腹膜侵犯率显著更低，而患者术后并发症发生率和无瘤生存率则均无显著差异。但在排除肿瘤直径>3 cm和淋巴结转移的患者后发现，联合治疗组患者的生存率显著高于手术切除组。尽管如此，到目前为止，尚无确切证据证实对新发的可切除的肝门部胆管癌患者采用该联合治疗方案治疗的优越性，且肝门部胆管癌患者的年龄、肿瘤大小和淋巴结转移情况仍是其是否适宜接受肝移植术治疗的重要参考标准[23]。
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