方案，西药治疗以止泻、抗感染、营养支持、高压氧等对症治疗为主[6]。中医药治疗ARP具有一定的优势，且有确切疗效，已经成为临床共识[7]。有研究显示，参苓白术散可有效治疗ARP[8]。但其对ARP的预防效果及作用机制的报道较少。本研究观察参苓白术散防治宫颈癌放疗后ARP的临床疗效，并从核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）信號通路角度探讨其作用机制，为临床应用提供理论依据。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选择2018年1～12月在我院初治宫颈癌治疗患者60 例。纳入标准：符合宫颈癌诊断;放射性治疗<6个月;知情同意。排除标准：有盆腔放疗史;有结直肠疾病史;存活期<6个月。采用随机数字表法分为对照组和观察组，各30例。两组患者在年龄、病理、分期、照射剂量等方面比较，均无统计学差异（P>0.05）。见表 1。
1.2 方法
两组患者均接受同步放化疗，放疗：体外照射（50 Gy/25 F）+腔内照射（24～36 Gy/4-6 F）方案，外照射每周5次，内照射每周2次，共5周。化疗：顺铂注射液（齐鲁制药厂，国药准字H37021356，剂型：注射液，规格：10 mg/支）30 mg/m2，静脉滴注，每周5次，增敏化疗。对照组给予对症治疗，包括蒙脱石止泻、保护肠黏膜、抗感染、调节肠道菌群等。观察组在对照组基础上给予参苓白术散（北京同仁堂股份有限公司，国药准字Z11020755，剂型：散剂，规格：12 g×10袋/盒）6.0 g/次，3次/d，疗程至放疗结束。
1.3评价标准
采用急性放射损伤评分标准（RTOG/EORTC）[9]对急性肠道反应进行评价，该评分标准共分为5级：0级：无特殊变化;Ⅰ级：大便次数增加、排便习惯的改变、直肠肛周不适，但无需药物处理;Ⅱ级：腹泻、黏液便、直肠肛周或下腹痛，需少量药物治疗;Ⅲ级：腹泻、腹胀、便血，需静脉营养支持;Ⅳ级：肠梗阻、瘘管、穿孔、出血，需胃肠减压、输血等处理。
1.4 NF-κB信号通路相关蛋白的检查
1.4.1 血清TNF-α、IL-1β的检测 于治疗前后，抽取患者晨起空腹静脉血4 mL，离心分离血清，-20℃冻存备检。采用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测血清瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的表达水平，具体检测步骤严格按照说明书执行。
1.4.2 肠黏膜NF-κB抑制蛋白激酶β（inhibitor of NF-κB kinaseβ，IKKβ）、NF-κB p65检测 于治疗前后，行常见检查取患者直肠黏膜活检标本，液氮冻存备检。采用Western bolt 法检测直肠黏膜组织 IKKβ、NF-κB p65蛋白的相对表达水平。
1.5 统计学处理
采用SPSS 19.0 进行统计处理，计数资料用百分比（%）表示，组间比较采用χ2检验，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组ARP发生情况比较
治疗结束后，观察组ARP的发生率（26.67%）明显低于对照组（50.00%），有统计学差异（P<0.05）。两组均未发生Ⅳ级ARP。见表2。
2.2 两组治疗前后血清TNF-α、IL-1β表达情况比较
治疗前，观察组血清TNF-α、IL-1β的表达水平与对照组比较，无统计学差异（P>0.05）。治疗结束后，两组血清TNF-α、IL-1β的表达水平明显低于治疗前，有统计学差异（P<0.05）。且观察组血清TNF-α、IL-1β的表达水平明显低于对照组，有统计学差异（P<0.05）。见表3。
2.3 两组治疗前后直肠黏膜组织 IKKβ、NF-κB p65蛋白表达情况比较
治疗前，观察组直肠黏膜组织 IKKβ、NF-κB p65蛋白的相对表达水平与对照组比较，无统计学差异（P>0.05）。治疗后，两组IKKβ、NF-κB p65蛋白相对表达水平均低于治疗前，且观察组直肠黏膜组织 IKKβ、NF-κB p65蛋白的相对表达水平明显低于对照组，有统计学差异（P<0.05）。见表4。
3讨论
ARP病理改变为直肠黏膜广泛炎症，黏膜下嗜酸性粒细胞浸润，隐窝萎缩及隐窝脓肿，其发病是一个涉及多种因素的复杂过程[10]。放射线导致可快速增殖腺细胞的死亡，破坏肠道黏膜上皮完整性，引起上皮功能紊乱，并引起血管损害，导致肠道表皮屏障受损，其中炎症反应发挥重要作用[11，12]。研究证实，ARP患者肠黏膜组织中IL-1β、IL-6及IL-8等炎性细胞因子表达水平明显升高[13]。研究显示，NF-κB 信号通路在放射性损伤发生发展中发挥重要作用[14]。研究显示，病理状态下，胞浆内激活的IKKβ可进一步活化NF-κB，其NF-κB转运至胞核内，上调TNF-α和IL-1β等下游因子的生成[15]。另一方面，TNF-α 和IL-1β能反过来进一步激活NF-κB，使炎症反应持续放大[16]。大量研究显示ARP本质是一种炎症，有学者提出了5阶段学说，即认为电离辐射引起肠粘膜炎症的过程包括5个阶段：起始、信号产生、信号放大、溃疡形成、溃疡愈合阶段，各个阶段不是独立的而是相互重叠的。在ARP发病过程中，NF-κB的激活是最关键的关节，其激活后可促进促炎细胞因子、趋化因子及黏附分子等的释放[17]。
ARP在中醫属于“泄泻”、“痢疾”、“腹痛”、“肠风”等范畴，命名为“肠澼”。现代中医认为放射线属火热毒邪，以“火、瘀、毒”为关键病因，以热毒下注、热伤血络、津液耗伤、脾阳虚弱为其主要病机[18]。参苓白术散源自《太平惠民和剂局方》，由人参、茯苓、白术、山药、桔梗、甘草、白扁豆、砂仁、莲子、薏苡仁等组方而成，其中人参、茯苓、白术可健脾补气，山药、莲子、薏苡仁可补脾祛湿，甘草可清热解毒、调和诸药，砂仁醒脾，组方具有健脾利湿、益气调中的功效[19]。参苓白术散在临床上常用于治疗慢性腹泻、肠易激综合征、炎症性肠病、胃肠道功能紊乱等疾病[20]。实验证实，人参皂苷Rb1对肠黏膜具有保护作用[21]。茯苓多糖可抑制炎症反应，保护肠道屏障功能[22]。白术内酯Ⅰ、Ⅲ可抑制巨噬细胞产生TNF-α、IL-1β、IL-6[23]。甘草水提取物可调节肠道菌群，保护肠粘膜屏障[24]。甘草酸可通过抑制NLRP3通路进而降低炎症反应[25]。
本研究结果显示，观察组发生Ⅱ～Ⅲ级肠道损伤的数量较对照组明显减少，提示参苓白术散可以有效防止ARP。与前期研究结果一致[26]。值得注意的是，参苓白术散不仅可以减轻ARP病情，更有意义的是与放疗同期使用还可能降低ARP的发生率，进而缓解患者的不适症状，提高生活质量，增加放疗的依从性，有利于改善患者的预后。进一步研究显示，观察组患者血清中TNF-α、IL-1β较对照组明显降低，肠黏膜中IKKβ、NF-κB p65表达较对照组明显降低，提示参苓白术散的作用机制可能与抑制NF-κB信号通路，进而抑制炎症反应有关。研究证实，在ARP患者血清和肠黏膜中TNF-α、IL-1β、NF-κB等炎症因子的表达显著增高[27，28]。实验证实，参苓白术散可溃疡性结肠炎小鼠肠黏膜中TNF-α等炎症因子的表达[29]。
综上所述，参苓白术散可有效防治ARP，其作用机制可能与抑制NF-κB信号通路有关。
[参考文献]
[1] Torre LA，Bray F，Siegel RL，et al. Global cancer statistics，2012[J]. CA Cancer J Clin，2015，65（2）：87-108.
[2] Chen W，Zheng R，Baade PD，et al. Cancer statistics in China，2015[J]. CA Cancer J Clin，2016，66（2）：115-132.
[3] 苗政，张福泉. 宫颈癌放射治疗进展[J]. 中国肿瘤临床，2017，44（18）：899-902.
[4] Vanneste BG，Van De Voorde L，de Ridder RJ，et al.Chronic radiation proctitis：Tricks to prevent and treat[J]. Int J Colorectal Dis，2015，30（10）：1293-1303.
[5] 姚丹华，陈勇，李幼生. 放射性直肠炎的外科治疗进展[J].医学研究生学报，2016，29（5）：542-545.
[6] 陈艳芳，曹永珍. 放射性肠炎的研究进展[J]. 中国辐射卫生，2015，24（6）：700-702.
[7] 中华中医药学会肿瘤分会. 放射性直肠炎（肠澼）中医诊疗专家共识（2017版）[J]. 中医杂志，2018，59（8）：717-720.
[8] 葛明，徐天舒，万茜，等. 参苓白术散加味治疗放射性肠炎30例[J]. 陕西中医，2014，35（9）：1125-1127.
[9] 殷蔚伯，余子豪，徐国镇，等.肿瘤放射治疗学[M].北京：中国协和医科大学出版社，2008：135.
[10] Wu XR，Liu XL，Katz S，et al.Pathogenesis，diagnosis，and management of ulcerative proctitis，chronic radiation proctopathy，and diversion proctitis[J]. Inflamm Bowel Dis，2015，21（3）：703-715.
[11] Shadad AK，Sullivan FJ，Martin JD，et al. Gastrointestinal radiation injury：symptoms risk factors and mechanisms[J].World J Gastroenterol，2013，19（2）：185-198.
[12] Yu J.Intestinal stem cell injury and protection during cancer ther-apy[J].Transl Cancer Res，2013，2（5）：384-396.
[13] Indaram AV，Visvalingam V，Locke M，et al. Mucosal cytokine production in radiation-induced proctosigmoiditis compared with inflammatory bowel disease[J]. Am J Gastroenterol，2000，95（5）：1221-1225.
[14] 张朦，周菊英. NF-κB在放射性损伤中的表达改变及作用机制的研究进展[J]. 中华放射医学与防护杂志，2016，36（7）：553-557.
[15] 于文燕，马小娟，孙宏卫，等.RNA 结合蛋白 HuR 对NF-κB 抑制因子 α 转录后调控机制的初步研究[J].中国病理生理杂志，2013，29（4）：688-694.
[16] Hu MM，Yang Q，Zhang J，et al. TRIM38 inhibits TNF-and IL-1-triggered NF-κB activation by mediating lysosome-dependent degradation of TAB2/3[J]. Proceedings of the National Academy of Sciences，2014，111（4）：1509-1514.
[17] Bowen JM，Keefe DM. New Pathways for Alimentary Mucositis[J]. Journal of Oncology，2008，（6）：907892.
[18] 王毓國，秦丽，窦永起. 放射性直肠炎的中医临床与实验研究进展[J]. 解放军医学院学报，2016，37（2）：198-200.
[19] 刘翠英，黄娟，施旭光. 参苓白术散治疗脾虚泄泻证的研究进展[J]. 江西中医药，2016，47（11）：68-71.
[20] 李方圆，邓明飞. 参苓白术散在消化系统肿瘤的临床应用进展[J]. 新疆中医药，2018，36（2）：134-136.
[21] 冯其麟，邓艾平，刘珏，等. 人参对感染后小鼠肠黏膜的干预效果及对血清CRP、TNF-α、IL-6水平的影响[J].中国医药导报，2019，16（4）：24-27.
[22] 石振国，苏锦，任永乐，等. 茯苓多糖对急性胰腺炎大鼠肠道屏障功能损伤和炎性反应的作用[J]. 海南医学，2017，28（3）：356-359.
[23] 陈琴华，余飞，王红梅，等. 白术内酯Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ对炎性巨噬细胞细胞因子表达的影响[J]. 中国药师，2017，20（12）：2112-2116.
[24] 徐鹏程，栾英桥，张丹，等. 甘草水提物对小鼠肠道菌群的影响[J]. 广东药科大学学报，2018，34（2）：106-110.
[25] 孙波，李小芹，周方. 甘草酸对幼鼠实验性结肠炎的治疗作用及其机制研究[J]. 现代药物与临床，2018，33（10）：8-13.
[26] 罗爱华，张高锋. 参苓白术散在局部晚期宫颈癌根治性放疗联合铂类药物化疗中的临床意义[J]. 中国现代医学杂志，2016，26（17）：125-129.
[27] 程林. 从NF-κB、VEGF信号通路研究肠瑞灌肠剂治疗放射性直肠炎的分子机制[D]. 山西省中医药研究院，2017.
[28] 赵靓，夏春军，肖艳华，等. 还原型谷胱甘肽辅助思密达混合液治疗宫颈癌放射性直肠炎的疗效观察[J]. 中国肿瘤临床与康复，2017，24（12）：70-74.
[29] 陈烁，龚银银，张德文，等. 参苓白术散联合美沙拉嗪对脾虚湿困型溃疡性结肠炎小鼠结肠组织NF-κB p65蛋白表达及炎症反应的影响[J]. 世界中西医结合杂志，2018，13（11）：58-62.
（收稿日期：2019-06-18）
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