抗癌药顺铂缓释制剂治疗胃癌的研究进展

摘要：胃癌是人类最常见的恶性肿瘤之一。其恶性度高，预后差，特别是进展期胃癌生存率很不理想【1】。顺铂(DDP)及其衍生物在临床上一直是消化道肿瘤化疗的首选药，对消化道肿瘤有良好疗效。但由于有严重的毒副作用，常规方式化疗效果并不理想。因此，采取有效措施预防和治疗胃癌细胞腹膜转移是改善胃癌患者预后的关键。顺铂缓释制剂既能长时间、高浓度的保持植药区域药物浓度,又减少全身的药物不良反应,是一种符合现代肿瘤学的用药原则的理想方法。顺铂缓释制剂的主要剂型有微球、凝胶制剂和乳剂等。本文概述近20年来不同剂型的顺铂缓释制剂治疗胃癌的研究进展。

关键词：胃癌；局部区域性缓释化疗；顺铂缓释制剂；研究进展

1、胃癌简介

胃癌是人类最常见的恶性肿瘤,世界发病率为17.6/10万，占消化系统恶性肿瘤首位。我国是胃癌高发国家,每年死于胃癌的患者超过26万，占肿瘤死亡的23.93%，居恶性肿瘤死亡的第1位。近二十年来随着生活习惯，饮食结构等因素的改变，我国胃癌的发病率和死亡率亦呈逐年上升的趋势。

2、胃癌的化疗治疗概况

近些年来，有人提出了间质性化疗【2】的概念，即将抗癌药物制备成具有缓释作用的给药系统，经不同方式植入（注入）肿瘤组织、瘤周组织的间质或肿瘤切除后的瘤床，从而达到局部持久化疗的目的。单纯的药物应用于胃癌的治疗，药物在局部不能长时间维持有效地高浓度，与肿瘤的作用时间短，并且化疗药物对癌细胞和人体健康细胞的非特异性，使其在杀伤癌细胞的同时，也产生了严重的毒副作用，从而不能达到满意的治疗效果。而化疗药物载体缓释系统将化疗药物包埋于某种基质或载体中，利用基质的吸附、增黏、支架连接或膜屏障等作用提高药物稳定性，延缓药物释放速度，使药物吸收缓慢，作用时间延长，提高了肿瘤的杀伤作用【3-4】

3、局部区域性缓释化疗/间质性化疗的药理学理论基础

缓释给药的理论基础来自于，物理药剂学中药物的基质扩散原理和生物药剂学中对于剂型的释放吸收的研究成果。新型高分子材料为缓释型药物的诞生提供了物质基础。缓释型抗肿瘤药物植入/注入实体肿瘤内，延长了肿瘤组织与高浓度抗肿瘤药物接触时间，同时由于局部给药且新型高分子材料药物制剂对肿瘤组织的高亲和性，使全身正常细胞药物负荷少，全身血药浓度低，从而显著降低了抗肿瘤药物的毒副作用。

腹腔化疗可以使腹腔内化疗药物的浓度较血浆药物浓度高出几十到数百倍【5-6】，同时，因腹膜-血液屏障的存在，使血液循环中的化疗药物浓度较低，从而保证了腹腔内有效的高浓度药物作用于肿瘤局部，增强了化疗药物杀伤癌细胞的能力。化疗药物杀伤肿瘤细胞的疗效除了与局部化疗药物的浓度有关外，还和药物与肿瘤细胞的作用时间有关【7】。因此，提高化疗效果的主要措施是延长肿瘤细胞暴露于高浓度化疗药物中的时间【8】。传统的腹腔化疗大多使用水溶剂化疗药物，药物在腹腔内吸收快，作用时间短，使药物与肿瘤细胞作用的时间缩短，使得腹腔化疗效果差。而在局部缓释化疗中，药物科院直接作用于特定部位，维持局部药物的高浓度，延长作用时间，减小毒副作用，因此局部缓释化疗成为肿瘤化疗研究的热点。近年来已研制出多种剂型的缓释化疗药物，并取得较好的临床效果【9-10】。

4、顺铂缓释制剂的主要剂型及药物缓释特性

顺铂顺铂 ( cisplatin)又称顺氯氨铂, 化学名为顺式二氯二氨合铂, 属于细胞周期非特异性药物，具有细胞毒性，可损伤细胞膜结构，抑制肿瘤细胞的DNA复制过程，达到抗肿瘤的效果，具有广谱具有广谱抗肿瘤活性, 广泛治疗各种实体瘤，是临床常用化疗药物之一。然而单用顺铂治疗胃癌，会产生各种毒副作用如骨髓抑制、肾脏毒性以及神经毒性等。因此，应用时常采用缓释药物材料负载此化疗药物。

4.1 微球

微球以聚乳酸、壳多糖或白蛋白等为材料制成球形给药系统将顺铂分散或包埋在材料中形成球状实体。根据载体材料的不同,顺铂微球可分为以下几种。.

4.1.1聚乳酸微球

聚乳酸在药剂中充当缓释剂的骨架材料和微囊囊膜。顺铂聚乳酸微球采用溶剂蒸发法制备【11】。备方法如下：取适量聚乳酸和顺铂溶于DMF(二甲基甲酸胺),之后加适量蓖麻油混合,室温下搅拌 乳化（250r/min）,然后45℃搅拌42h使DMF蒸发,最后真空干燥彻底去除残余的DMF,过滤收集即得。成品聚乳酸微球直径50-150μm,顺铂含量10%(W/W)。

4.1.1.1 聚乳酸微球载体缓释系统的药物缓释特性

聚乳酸有较好的生物相容性和可降解性，在体内的最终代谢产物是水和二氧化碳，而其中间产物乳酸是体内糖代谢的产物，不会在重要器官组织内聚集【12-14】。

然而该制剂具有明显的突释效应【15】，即成品聚乳酸微球中的顺铂在短时间内被大量释放,此现象常出现在药物释放的最初阶段，随后缓慢释放，该现象可能导致体内血药浓度陡然升高而产生不良反应。而以乳酸乙醇酸共聚物（PLGA）【16】为材料制成的聚乳酸微球顺铂的释放速率较稳定,突释效应明显减轻。毒副作用明显减少。

马菲菲【17】，张伟等【18】对聚乳酸缓释药物的特征以及对胃癌的治疗作用进行了研究分析，发现聚乳酸缓释药物具有良好的药物缓释性能以及较好的胃癌治疗效果，能够延长药物与肿瘤组织的作用时间，发挥更强的胃癌治疗作用，

4.1.2 甲壳素顺铂微球

甲壳素 ( Chitin)又名壳多糖、几丁质或甲壳质,其化学名为 1, 4-2-乙酰氨基-2-脱氧- D -葡萄糖。因从甲壳类动物 (虾、蟹等)的壳提取而得名。其常在药剂中作填充剂、粘合剂、薄膜包衣材料、缓释材料和透皮给药的基质等。壳聚糖( Chit o san) 是甲壳素的脱乙酰化合物，其在低pH时能形成凝胶。由此可见，可体内生物降解的天然高分子材料—甲壳素和壳聚糖均对机体无毒副作用。

4.1.2.1 甲壳素微球载体缓释系统的药物缓释特性

甲壳素及壳聚糖与癌细胞有较好的亲和作用, 可将抗癌药物如顺铂 ( CDDP) 以壳聚糖为载体制成微球【19】。壳聚糖是甲壳素脱乙酰基后的产物，其本身就具有抑制肿瘤的作用,而甲壳素无此直接作用【20-21】。甲壳素是一种免疫促进剂, 具有促进体液免疫和细胞免疫的功能。

淋巴细胞杀伤癌细胞的作用极为活跃，然而由于癌细胞中高活性的磷酸果糖激酶等产生较多的酸性物质，使癌细胞内及其周围环境中的PH值偏酸性，从而削弱了淋巴细胞杀伤癌细胞的作用。但是壳聚糖与胆汁结合后会使人体内的微环境偏碱性，能增加的淋巴细胞攻击杀伤癌细胞的作用。壳聚糖还能刺激活化巨噬细胞，调节T细胞、NK细胞以及B细胞等各种细胞，介导机体的细胞免疫应答和体液免疫应答，发挥抗癌作用。壳聚糖能广泛应用于药物胃内漂浮型控制制剂的制备，并且可以用于防止药物对胃的刺激作用。朱共元【22】和魏玉亮【23】分别对几丁糖-顺铂药物载体缓释系统的特征以及对胃癌的治疗作用进行了研究分析，发现几丁糖-顺铂缓释药膜能够持续释放药物7 d，具有良好的药物缓释性能，同时具有较强的胃癌组织抑制作用。并且通过对几丁糖-顺铂药物缓释系统进行体外实验研究发现，几丁糖-顺铂缓释药膜对肿瘤组织的作用时间更长，并且药物浓度明显高于单纯药物应用时的浓度，对肿瘤组织的抑制作用也明显高于单纯药物的应用。

4.1.3 白蛋白顺铂微球

白蛋白化学性能稳定、无毒,是一种较理想的微球材料,也是 目前比较成熟的一类微球。白蛋白微球具有很强的靶向性。静脉给药后,肺脏蓄积最多,直径大于7cm的大颗粒在肺毛细管被机械过滤方式截 留。直径小于7cm 的颗粒主要被肝脏的枯否氏细胞吞噬摄取。由于白蛋白微球制剂比较成熟,因此国外近几年研究较少。因此以白蛋白为载体的顺铂微球可用于肺癌的治疗,以提高疗效并降低肾毒性。

4.1.3.1 白蛋白微球载体缓释系统的药物缓释特性

CDDP与载体FG结合组成的混合物植入肿瘤部位、肿瘤切除后的瘤床以及淋巴引流区,利用FG载体在病灶部位的缓慢降解而达到对抗肿瘤药物的控释作用,使局部形成高浓度的抗肿瘤药物,达到靶位治疗、延长作用时间的目的,从而提高疗效,为临床有效治疗消化道肿瘤，提高病人的生活质量提供一种切实可行的治疗手段。日本学者【24-26】率先对自制 FG包埋抗肿瘤药物的缓释性进行了研究, 发现 FG具有缓释性, 其缓释性大小与药物的脂溶性有关, 其中 CDDP的缓释性较好, 并在动物实验中证实了自制的 FG包埋抗肿瘤药物具有良好的缓释性。卢向红，施勇【27】张明【28】等研究发现, G-CDDP缓释化疗的 t1 /2长, 且药物主要分布在瘤床,血浆药物分布较少, 排泄延缓, 体内存留时间长, 故腹腔应用 FG-CDDP缓释化疗是治疗消化道恶性肿瘤的一种有效手段。

4.2凝胶制剂

凝胶制剂主要用于肿瘤内植入治疗。肿瘤内埋植化疗药物是提高疗效、减少毒副作用的一种比较直接的方法。将顺铂植入肿瘤局部后不仅能提高化疗效果,而且由于顺铂具有一定的放射敏感性,还可提高放射治疗的效果。以往采用瘤体内注射顺铂水溶液或者以胶原蛋白为基质的粘性液体但难以准确估计剂量,且注人药液增加了瘤体内的压力,使顺铂容易向肿瘤外扩散,促使顺铂快速 进入血液循环,增加全 身毒性;另一方面也容易引起肿瘤周 围正常组织的损伤。因此需 要研制出具有缓释效果的顺铂植入剂。目前研究较多的是以凝胶为 主要基质的顺铂植入剂。凝胶植入剂可分为两种,一种是以可注射的缓释凝胶作为主要载体,并加入胶原蛋白或白蛋白和一些血管活性 剂如肾上腺素,它能收缩血管,明显减少顺铂向肿瘤外的扩散;另一种是以水凝胶为载体制成的固态棒状小体。水凝胶根据含水量的不同,离体释放率不尽相同。含水量为4% 时顺铂4天的释放量小于1 0%;含水量为 41 %时4天的释放量可达54 %;而当含水量为4 % 时,顺铂在24小时内即可全部释放。

4.2.1 顺铂凝胶制剂载体缓释系统的药物缓释特性

顺铂腹腔缓释化疗 ( CFIC)是把以生物胶为载体与 CDDP组成的混合物植入肿瘤部、肿瘤切除后的瘤床以及淋巴引流区, 利用载体在体内的缓慢降解而达到对 CDDP的控释作用, 使 CDDP在局部形成高浓度, 达到器官靶位治疗、延长 CDDP作用时间目的, 在肿瘤负荷最小的情况下, 有效杀灭腹腔内游离癌细胞和腹膜微小转移灶, 达到降低腹膜种植率, 改善预后的效果。

目前生物胶 ( FG)包埋 CDDP缓释化疗多数尚处于实验阶段, 应用于脑胶质瘤报道相对较多【29-31】, 应用在胃癌罕见报道。卢向红，施勇【27】经临床试验研究发现术中根据淋巴转移及可能侵犯的部位进行 CFIC, 能够使药物在瘤床作用时间得到延长, 肿瘤局部药物浓度提高, 从而显著提高肿瘤化疗效果。 CFIC集中攻击残留腹腔的肿瘤团块, 同时又杀灭全身血液循环及淋巴系统中残存的肿瘤细胞, 对局部晚期不可切除的肿瘤有一定疗效。CFIC用在肿瘤手术切除中能预防复发和远处转移, 是较合理安全的局部化疗方案。

4.3 乳剂

顺铂对肝癌的疗效己引起广泛关注,其剂量一反应曲线的线 性关系,鼓励临床大剂量用 药尤其是肝动脉灌注。尽管肝动脉灌注时靶组织药物浓度大为提高,但局部血药浓度维持时间不长,一个小时后血中顺铂浓度及药代动力学参数 同静脉给 药并无 差异,因 此 毒副作用与静脉给药相同。应用顺铂乳剂可以克服上述缺点,它不仅可起到缓释作用,而且因能被网状内皮细胞吸收而起定向作用。碘化 油乳剂可用于动脉灌注或栓塞治疗原发性或转移性肝癌。顺铂粉剂适 于与碘化油混合制成乳剂,但此乳剂不够稳定。顺铂乳剂的处方和制备工艺在参考文献【32】中已有所叙述, 但根据该文献所制备的乳剂粒径偏大,灭菌后粒径变化较大, 分布不均匀, 粒径分布图呈双峰, 且载药量低。杨秀丽, 王东凯【33】等改进方法制成的顺铂乳剂粒径分布较窄, 稳定性较好。

4.3.1 顺铂乳剂载体缓释系统的药物缓释特性

顺铂这一广谱抗癌药，能杀伤肿瘤细胞，抑制细胞修复，同时还有较强的放疗增敏作用【34-36】，但为了减轻顺铂产生的肾毒性、骨髓抑制和消化系统不良反应【37】，国外学者【38】将其制成脂质体应用于临床，提高了其抗癌效果、降低了副作用，但是乳剂粒径偏大,灭菌后粒径变化较大, 分布不均匀, 粒径分布图呈双峰, 且载药量低。

4.4其 它

脂质体是以磷脂和其它脂质制成的直径0.50 -5“m的载体系统,它能将顺铂导向靶区,使靶区的药物浓度提高,靶向主要通过巨噬细胞对超微粒载体的吞噬作用和融合作用进行的。另外还有顺铂栓剂,可通过阴道栓 塞来提高对子宫肿瘤的治疗效果。此外,还有以多孔经磷灰石钙陶土为释放骨架的顺铂植入剂,它对骨肿瘤治疗具有特殊效果,一方面经磷灰石钙陶土可以起到固定作用,另一方面还可通 过缓慢 释放 的顺铂达到治疗残余肿瘤的目的。

4.4.1 药物缓释特性

国内已经有学者研究发现利用载体在体内的缓慢降解而达到对顺铂注射液的控释作用，能有效杀灭腹腔内游离癌细胞和腹膜微小转移灶，达到降低腹膜种植率、改善预后的效果【39,40】。孟卫东，初瑞雪【40】研究结果显示，小鼠经腹腔注射一定浓度的顺铂脂质体后，腹水的形成受到相当程度的抑制，并且在总生存期方面，顺铂脂质体腹腔缓释化疗疗效最佳。国外学者【41-42】将其制成脂质体应用于临床，提高了其抗癌效果、降低了副作用。

5 讨论

化疗仍是当前治疗癌症的主要方法，但大部分化疗药物在杀伤肿瘤细胞的同时也损伤正常组织细胞，从而限制了化疗药物的应用【43】。抗肿瘤药物缓释系统对肿瘤的靶向性治疗能够有效改善这一现状，已成为肿瘤药物治疗研究的重点【44-45】。目前胃癌的主要治疗方法是癌组织切除联合化疗药物的应用，预防胃癌的腹腔转移及复发。各种剂型的顺铂缓释药物持续释放药物的时间均可以达到7 d以上，具有良好的药物缓释作用，并且体外实验研究显示上述药物缓释系统对胃癌组织均有较强的靶向治疗作用，是治疗胃癌较理想的化疗药物缓释系统。

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