大学学报12017年第3期1张勇，等：氟吡菌酰胺的合成工艺改进氟吡菌酰胺的合成主要有2种方法。方法一是以邻三氟甲基苯甲酰氯为原料，经胺化和羟甲基化得到N羥甲基2（三氟甲基）苯甲酰胺，然后与乙酰氯或乙酸酐酯化得到N乙酰氧甲基2（三氟甲基）苯甲酰胺，再与2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]丙二酸二乙酯缩合，水解脱羧后得到目标产物氟吡菌酰胺[13]。该合成路线较长，其中2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]丙二酸二乙酯还需要由2，3二氯5（三氟甲基）吡啶和丙二酸二乙酯缩合得到，各步反应得到的中间体较难分离，也不符合原子经济性原则。方法二是以2，3二氯5（三氟甲基）吡啶为原料，通过与氰乙酸乙酯缩合、脱羧、催化加氢得到2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙胺乙酸盐；或得到N[2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙基]乙酰胺，再水解得到2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙胺盐酸盐，该中间体与2（三氟甲基）苯甲酰氯发生酰胺化反应得到氟吡菌酰胺[1416]。该合成路线起始原料简单易得，整条合成路线的关键是中间体2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙胺的合成。文献报道的2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙胺的合成方法有2种：一是由2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]丙二酸二乙酯与2（氯甲基）异吲哚啉1，3二酮经缩合、脱羧然后肼解得到[17]，该Gabriel合成伯胺的方法路线较长，而且收率较低；二是通过2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙腈在钯碳催化下氢化得到[1416，1819]，但在氰基还原为伯胺的过程中会生成仲胺或叔胺副产物，3氯原子也存在被氢解的情况，使得反应缺乏选择性。本研究旨在寻找一种可替代的还原方法，使得2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙腈在比较温和的条件下经还原得到2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙胺。
文献[20]和文献[21]报道了使用硼氢化钠/氯化镍还原氰基化合物的方法，硼氢化钠是一种相对稳定且易于使用的还原剂，单独使用还原能力有限，但与一些过渡金属盐类合用时可以增强其还原能力。本研究将该方法应用于2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙腈还原为2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙胺的反应中，以2，3二氯5（三氟甲基）吡啶为原料，经缩合、脱羧、还原、脱保护和酰胺化5步反应得到氟吡菌酰胺，同时对影响反应收率和质量的反应条件和反应参数如还原步骤中底物、硼氢化钠与氯化镍的比例，脱保护步骤中脱保护基试剂，酰胺化步骤中的反应溶剂、缚酸剂和反应温度等进行了优化。合成路线如图1所示。
1实验部分
1.1主要仪器与试剂
SGWX4熔点仪（上海精密科学仪器有限公司，温度计未经校正）；Bruck400型核磁共振仪，LCMS2020液相色谱质谱联用仪（日本岛津公司）；Primaide型高效液相色譜仪（日本日立公司）。
2，3二氯5（三氟甲基）吡啶，氰乙酸乙酯，2（三氟甲基）苯甲酰氯，均为工业品；其他实验所用试剂均为分析纯。
1.2实验方法
1.2.12[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]2氰基乙酸乙酯盐酸盐的合成
向250 mL反应瓶中加入10.0 g（46.3 mmol）2，3二氯5（三氟甲基）吡啶、碳酸钾7.68 g（55.6 mmol）和50 mL DMSO，室温下滴加氰基乙酸乙酯6.28 g（55.6 mmol），滴毕，于70 ℃反应3 h。TLC（展开剂为石油醚）监测显示反应完全。将反应液冷却至室温，加入60 mL水，用6 mol/L盐酸调节pH值为2，滴加过程中有大量黄色固体析出，过滤并收集滤饼，干燥后得到黄色固体12.8 g，收率为94.5%，熔点为170～172 ℃。1HNMR（400 MHz，DMSOd6）δ（*10-6）：14.62（s，1H），8.53（s，1H），8.31（s，1H），6.32（s，1H），4.23（q，2H，J=6.8 Hz），1.27（t，3H，J=6.8 Hz）。
1.2.22[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙腈的合成
向250 mL三口圆底瓶中加入10.0 g（30.4 mmol）2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]2氰基乙酸乙酯盐酸盐和60 mL DMF，机械搅拌下用1 mol/L盐酸调节pH值为2，油浴升温到130 ℃反应2 h。TLC（展开剂为v（石油醚）∶v（乙酸乙酯）=4∶1）监测显示反应完全。将反应液冷却至室温，加入5%（质量分数，下同）的NaOH溶液，调节pH值为8～9，用乙酸乙酯（60 mL×2）萃取，有机相用饱和氯化钠溶液（30 mL×2）洗涤，无水硫酸镁干燥，经过滤、减压蒸去溶剂，得到棕黄色固体。将粗品用乙酸乙酯重结晶，得到淡黄色固体6.35 g，收率为85.2%，熔点为33～34 ℃。1HNMR（400 MHz，DMSOd6）δ（*10-6）：8.99（s，1H），8.56（s，1H），4.52（s，2H）。
1.2.3[2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙基]氨基甲酸叔丁酯的合成
向250 mL三口瓶中依次加入6.3 g（28.9 mmol）2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙腈、氯化镍3.75 g（28.9 mmol）、二碳酸二叔丁酯9.46 g（43.3 mmol）和乙醇60 mL，冰浴降温至10 ℃，分批缓慢加入硼氢化钠2.18 g（57.8 mmol），加入完毕后于室温反应20 min。TLC（展开剂为v（二氯甲烷）∶v（甲醇）=30∶1）监测显示反应完全。向反应液中加入60 mL饱和氯化铵溶液淬灭反应，过滤，反应液用乙酸乙酯（60 mL×2）萃取，合并有机相。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，将滤液减压蒸去溶剂，得到红棕色油状物。在冰浴下往油状物中滴加石油醚并搅拌，有大量固体析出，过滤并收集滤饼，干燥后得到黄色固体7.23 g，收率为780%，熔点为77～79 ℃。1HNMR（400 MHz，CDCl3）δ（*10-6）：8.72（s，1H），7.91（s，1H），5.15（br.s，1H），3.67～3.66（m，2H），3.22～3.20（m，2H），1.43（s，9H）。
1.2.42[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙胺盐酸盐的合成
将7.0 g（21.6 mmol）[2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙基]氨基甲酸叔丁酯加入70 mL氯化氢乙酸乙酯溶液（4 mol/L）中，升温至45 ℃，搅拌4 h，有大量固体析出。TLC（展开剂为v（石油醚）∶v（乙酸乙酯）=4∶1）监测显示反应完全。自然冷却反应液至室温，过滤并收集滤饼，干燥后得到白色固体5.25 g，收率为93.2%，熔点为178～180 ℃。1HNMR（400 MHz，CD3OD）δ（*10-6）：8.85（s，1H），8.29（s，1H），354～351（m，2H），3.43～3.41（m，2H）。
1.2.5N[2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙基]2（三氟甲基）苯甲酰胺（氟吡菌酰胺，化合物1）的合成
向50 mL三口瓶中依次加入4.8 g（18.4 mmol）2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙胺盐酸盐、25 mL二氯甲烷，冰浴降温至-5～0 ℃，滴加三乙胺3.9 g（38.6 mmol），搅拌10 min，维持反应液温度为-5～0 ℃，然后缓慢滴加2（三氟甲基）苯甲酰氯4.6 g（22.1 mmol），滴毕，维持反应温度为10～15 ℃，搅拌0.5 h。TLC（展开剂为v（二氯甲烷）∶v（甲醇）=7∶1）监测显示反应完全。加入20 mL饱和碳酸氢钠溶液，分液，水相用二氯甲烷（30 mL×2）萃取，合并有机相。用无水硫酸镁干燥有机相，过滤，减压蒸去溶剂，将产物用少量石油醚洗涤，抽滤，收集滤饼。粗品用石油醚/乙酸乙酯（二者体积比为3∶7）重结晶得白色固体6.0 g，收率为82.2%，纯度为96.8%，熔点为116～117 ℃（文献[12]熔点为115～117 ℃）。EMIMS（m/z）：396[M+H]+；1HNMR（400 MHz，DMSOd6）δ（*10-6）：8.91（s，1H），8.59（br. s，1H），8.44（s，1H），777～7.70（m，2H），7.63（t，1H，J=7.5 Hz），7.50～7.49（m，1H），3.72～3.68（m，2H），3.25～3.22（t，2H，J=7.0 Hz）；13CNMR（100 MHz，DMSOd6）δ（*10-6）：167.7，160.8，143.6，136.0，133.8，133.8，132.0，131.9，129.7，129.7，128.6，128.6，126.3，126.3，36.8，34.1。
2结果与讨论
2.1物质的量比对反应收率的影响
在硼氢化钠中加入氯化镍，使得该试剂在微观上具有硼化镍的活性[20]。氯化镍、硼氢化钠与反应底物物质的量比对反应收率影响较大，通过实验考察了反应底物、氯化镍、硼氢化钠物质的量比对反应收率的影响，结果见表1。
参考文献[20]和文献[21]进行硼氢化钠/氯化镍还原实验。实验中发现，n（氯化镍）∶n（底物）=0.1～2时，随着氯化镍用量的增加，反应时间变短，且n（硼氢化钠）∶n（底物）=2时，原料刚好反应完全，随着硼氢化钠用量的增加，反应液颜色变深且
2.2脱保护基试剂的选择
氨基保护基叔丁氧羰基一般是在酸性条件下脱除的，通常使用三氟乙酸、对甲苯磺酸、甲基磺酸、氯化氢乙酸乙酯溶液等。选择了常用的4种试剂进行尝试，结果见表2。
实验表明，以上4种酸均可将叔丁氧羰基脱去。从表2可以看出，相对于甲基磺酸、对甲基苯磺酸和三氟乙酸，以氯化氢乙酸乙酯溶液为脱Boc保护基试剂时的收率较高；此外，产品以固体形式直接析出，后处理操作简便，收率较高。因此，选用氯化氢乙
2.3氟吡菌酰胺的合成
氟吡菌酰胺的合成是由2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙胺与2（三氟甲基）苯甲酰氯发生酰胺化反应得到的。文献用到的溶剂有甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷，碱为无水碳酸钾、氢氧化钠。本实验通过探讨溶剂、缚酸剂及温度对反应的影响，得到制备氟吡菌酰胺的优化反应条件。
2.3.1反应溶剂的选择
主要考察了甲苯、二氯甲烷和N，N二甲基甲酰胺3种溶剂，实验显示3种溶剂均能使反应完全。以甲苯为溶剂，2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙胺盐酸盐在甲苯中的溶解性不好，甲苯的毒性也较大；以N，N二甲基甲酰胺为溶剂，后处理滴加水，产物可直接析出，但溶剂不易回收；以二氯甲烷为溶剂，溶剂易回收，而且反应收率较高，可有效降低成本。综合考虑后，优选二氯甲烷作为溶剂。
2.3.2碱对氟吡菌酰胺收率的影响
由酰氯制备酰胺的过程中伴随着酸的生成，为促进反应的进行需加入缚酸剂，无机碱和有机碱均可用于反应中。研究了不同的碱对反应收率的影响。除碱外，其他条件同1.2.5，结果见表3。
从表3可以看出，用有机碱三乙胺为缚酸剂，反应收率最高，因而选择三乙胺为缚酸剂。
2.3.3反应温度对反应收率的影响
除温度外，其他条件同1.2.5，结果见表4。
从表4可以看出，随着温度的升高，收率有所增加。当温度为10～15 ℃时，收率较高，因而选择反应温度为10～15 ℃。
2）采用氯化氢乙酸乙酯溶液作为脱Boc保护试剂，得到的盐酸盐产物在乙酸乙酯中直接析出，通过简便的抽滤操作，即可分离得到纯度较高的2[3氯5（三氟甲基）吡啶2基]乙胺盐酸盐，且更加经济。
3）最后一步酰胺化反应中，缚酸剂选择三乙胺，优选二氯甲烷作为反应溶剂，反应时间短，条件温和，收率较高，溶剂也易回收纯化，降低了成本。
4）本合成路线的各步中间体无需进一步纯化，经5步反应可得到产品氟吡菌酰胺，总收率为48.1%，收率较高。
参考文献/References：
[1]WEI P， LIU Y， LI W， et al. Metabolic and dynamic profiling for risk assessment of fluopyram， a typical phenylamide fungicide widely applied in vegetable ecosystem[J]. Scientific Reports， 2016， 6： 33898.
[2]陈彦， 赵彤华， 徐蕾， 等. 氟吡菌酰胺防治瓜类及草莓白粉病田间试验[J]. 中国农学通报， 2012， 28（13）： 281284.
CHEN Yan， ZHAO Tonghua， XU Lei， et al. Field efficacy test of fluopram on cucurbits and straberry powder mildew[J]. Chinese Agricultural Science Bulletin， 2012， 28（13）： 281284.
[ 3]李愛军，徐朝洁，张志伟.2，3二氯吡啶的合成新工艺[J].河北科技大学学报，2016，37（4）：364367.
LI Aijun，XU Zhaojie，ZHANG Zhiwei.New synthetical method of 2，3dichloropyridine[J].Journal of Hebei University of Science and Technology， 2016，37（4）：364367.
[4]严明， 柏亚罗. 甲氧基丙烯酸酯类等四大类杀菌剂市场概况及前景展望[J]. 现代农药， 2016， 15（6）： 18.
YAN Ming， BAI Yaluo. Market overview and prospect outlook on four fungicide sectors including methoxyacrylates[J]. Modern Agrochemicals， 2016， 15（6）：18.
[5]吴峤， 焦姣， 刘长令， 等. 杀菌剂开发的新进展[J]. 农药， 2012， 51（1）： 47.
WU Qiao， JIAO Jiao， LIU Changling， et al. Recent advance on the development of fungicides[J]. Agrochemicals， 2012， 51（1）： 47.
[6]仇是胜， 柏亚罗. 琥珀酸脱氢酶抑制剂类杀菌剂的研发进展（Ⅰ）[J]. 现代农药， 2014， 13（6）： 17.
QIU Shisheng， BAI Yaluo. Progress on research and development of succinate dehydrogenase inhibitor fungicides（Ⅰ）[J]. Modern Agrochemicals， 2014， 13（6）： 17.
[7]顾林玲. 吡唑酰胺类杀菌剂——氟唑菌苯胺[J]. 现代农药， 2013， 12（2）： 4447.
GU Linling. Penflufen， a new pyrazolecarboxamide fungicide[J]. Modern Agrochemicals， 2013， 12（2）： 4447.
[8]杨吉春， 戴荣华， 刘允萍， 等. 吡啶类农药的研究新进展及合成[J]. 农药， 2011， 50（9）： 625629.
YANG Jichun， DAI Ronghua， LlU Yunping， et al. Recent advance and synthesis on pesticides of pyridine series[J]. Agrochemicals， 2011， 50（9）： 625629.
[9]张晓柯， 韩絮， 马薇薇， 等. 江苏省草莓灰霉病菌对氟吡菌酰胺敏感性基线的建立及抗性风险评估[J]. 南京农业大学学报， 2015， 38（5）： 810815.
ZHANG Xiaoke， HAN Xu， MA Weiwei， et al. Baseline sensitivity of fluopyram and its resistance risk assessment against botrytis cinerea from strawberry in jiangsu province[J]. Journal of Nanjing Agricultural University， 2015， 38（5）： 810815.
[10]李良孔， 袁善奎， 潘洪玉， 等. 琥珀酸脱氢酶抑制剂类（SDHIs）杀菌剂及其抗性研究进展[J]. 农药， 2011， 50（3）： 165169.
LI Liangkong， YUAN Shankui， PAN Hongyu， et al. Progress in research on SDHIs fungicides and its resistance[J]. Agrochemicals， 2011， 50（3）： 165169.
[11]AVENOT H F， BEGGELAAR H V D， MORGAN D P， et al. Sensitivities of baseline isolates and boscalidresistant mutants of alternaria alternata from pistachio to fluopyram， penthiopyrad， and fluxapyroxad[J]. Plant Disease， 2014， 98（2）： 197205.
[12]AVENOT H F， THOMAS A， GITAITIS R D， et al. Molecular characterization of boscalid and penthiopyradresistant isolates of didymella bryoniae and assessment of their sensitivity to fluopyram[J]. Pest Management Science， 2012， 68（4）： 645651.
[13]LHERMITTE F， COQUERON P Y， DESBORDES P， et al. Process for the Preparation of 2pyridylethylcarboxamide Derivatives[P].WO：2006067103，20060629.
[14]MANSFIELD D J， COOKE T， THOMAS P S， et al. Preparation of 2pyridylethylbenzamide Derivative Fungicides[P].WO： 2004016088，20040226.
[15]劉安昌， 冯佳丽， 贺晓璐， 等. 新型杀菌剂氟吡菌酰胺的合成[J]. 农药， 2015， 54（7）： 485486.
LIU Anchang， FENG Jiali， HE Xiaolu， et al. Synthetic process of novel fungicides fluopyram[J]. Agrochemicals， 2015， 54（7）： 485486.
[16]COQUERON P Y， LHERMITTE F， PERRIN J G， et al. Process for the Preparation of 2（2aminoethyl） pyridine Derivatives[P].EP：1674455，20060628.
[17]FODOR E， MAFTEI C V. Convent routs to trifluoromethylsubstituted pyridylisothiocyanates and isocyanates starting from 2，3dichloro5trifluoromethyl pyridine[J]. Revue Roumaine de Chimie， 2010， 55（9）： 559564.
[18]丁成荣， 谢展， 张国富. 3氯5（三氟甲基）2乙胺基吡啶的合成[J]. 合成化学， 2015， 23（7）： 633636.
DING Chengrong， XIE Zhan， ZHANG Guofu. Synthesis of 3chloro5（trifluoromethyl）2ethylaminopyridine[J]. Chinese Journal of Synthetic Chemistry， 2015， 23（7）： 633636.
[19]MORADI W A， HIMMLER T， MUELLER T N， et al. Process for Preparation of 2aminoethylpyridine Derivatives via Catalytic Hydrogenation of Nitriles[P].WO：2015071230，20150521.
[20]CADDICK S， HAYNES A K D K， JUDD D B， et al. Convenient synthesis of protected primary amines from nitriles[J]. Tetrahedron Letters， 2000， 41（18）： 35133516.
[21]CADDICK S， JUDD D B， LEWIS A K D K， et al. A generic approach for the catalytic reduction of nitriles[J]. Tetrahedron， 2003， 59（29）： 54175423.
相关热词搜索： 酰胺 合成 改进 工艺 氟吡菌