中图分类号：R285 文献标识码：B 文章编号：1672-5085（2007）5-0183-03
柴胡为伞形科柴胡属植物，其味苦、性凉，入肝、胆经。具有和解表里、疏肝解郁、升阳等功效。主治往来寒热、胸满胁痛、口苦耳聋、头痛目眩、疟疾、下痢脱肛、月经不调、子宫下垂等。现代医学研究已证明，柴胡对恶性肿瘤的疗效确切。肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一,死亡率居高不下。中药柴胡抗肝癌的作用日益受到重视,已经成为目前肝癌防治学研究的重点。本文就近几年来有关柴胡抗肝癌的研究进展综述如下：
1 柴胡的化学成分及药理作用
研究证明柴胡属植物含有柴胡皂苷、挥发油、甾类、萜类、生物碱、黄酮、木脂素、香豆素、有机酸、多糖、氨基酸、多肽、多元炔、香豆精、抗坏血酸以及多种酶和胡萝卜素等成分，据文献报道柴胡的主要生理活性物质为柴胡皂苷、柴胡多糖、黄酮类和挥发油[1]。
李芳等对柴胡的药理作用研究结果综述为：解热、抗病毒、抗细菌内毒素、抗炎、降脂、促酶分泌、保肝、调节免疫、抗肿瘤和镇静等几个方面[2]。
2 柴胡的抗肝癌作用
近年来研究表明，柴胡主要通过护肝、对肝癌细胞增殖的杀伤与抑制、诱导肝癌细胞凋亡、提高免疫抗肝癌以及逆转肝癌细胞耐药等而发挥抗肝癌作用。
2.1 护肝作用
肝癌发病率伴肝纤维化程度而提升，肝硬化的年致癌率可达7%。在我国肝癌患者中有肝硬化的约为85%。肝硬化的结节增生，肝细胞的异型增生均可进展为肝癌。
柴胡在现代用来治疗各种肝脏疾病, 如肝硬化。肝星状细胞(HSC) 又称贮脂细胞(FSC),在某些病理状态下, FSC 激活和增殖并合成胶原和细胞外基质(ECM ),使胶原和ECM 过度蓄积从而形成肝纤维化。近期有实验证明： 柴胡水体液可以直接抑制HSC 分泌胶原蛋白[3]。柴胡中的有效成分柴胡皂苷还可以抑制FSC 激活, 从而抑制了FSC的增殖进而直接或间接抑制了FSC 合成ECM 的能力[4,5],而且柴胡皂苷还可以有效地稳定肝细胞膜系统,中和可溶性细胞因子对肝细胞增殖的抑制效应, 防止肝细胞损伤和坏死[5]。柴胡皂苷对CCl4,D-氨基半乳糖和脂多糖与卡介苗致小鼠慢性肝损伤有显著的修复保护作用[6]，其有效成分是柴胡皂苷单体Ⅲ，Ⅵ，Ⅸ，ⅩⅢ[7～8]。因此, 可以认为柴胡是从抑制FSC 分泌胶原蛋白, 抑制FSC 的增殖和合成ECM以及保护肝细胞三方面起到了防止肝纤维化,进而防治肝硬化作用的。
2.2 对肝癌细胞增殖的杀伤与抑制作用：
肝癌细胞具有持续的增殖能力，而抗增殖能力是抗肝癌药物的另一作用靶点。多种实验证实柴胡能使肝癌细胞的倍增时间延长，倍增倍数减少，G。/G期细胞增多，S期细胞减少。研究表明,TNF主要通过对肿瘤区域血管的影响引起移植肿瘤的出血坏死。同时, TNF能调节免疫功能,诱导针对肿瘤的免疫应答；TNF-α还能诱导敏感细胞的凋亡[9] 。
茅敏等[10]应用放射免疫分析法测定荷瘤小鼠S180血清肿瘤坏死因子( TNF -α) 含量的变化，发现经小柴胡汤煎剂治疗后,S180荷瘤小鼠血清TNF -α水平高于模型组(P<0.05) 。
用含有柴胡的汤剂以新西兰纯种白兔制备具有抗癌效应的肿瘤坏死因子(TNF)，以肝癌细胞作为靶细胞，结果使癌细胞坏死裂解 [11]。
肿瘤细胞无限制的增殖是造成机体损伤的主要原因,因此,通过对癌细胞的直接杀伤和抑制癌细胞生长可达到治疗目的。宋景贵[12]等通过柴胡水提取物对体外培养的人肝癌SMMC-7721细胞及小鼠移植性S180实体瘤作用的实验发现，人肝癌SMMC-7721细胞经不同浓度柴胡提取物处理不同时间后，实验组较对照组细胞的有丝分裂指数、细胞增殖及线粒体活性均明显下调，柴胡提取物对人肝癌SMMC- 7721 细胞线粒体代谢活性, 细胞增殖以及小鼠移植S- 180 实体肿瘤有明显抑制作用。
Motoo等试验表明，柴胡皂苷d对人肝癌细胞PLC/PRF/5株Ic50是20μg/ml，柴胡皂苷a对PLC/PRF/5 IC50是50μg/ml。柴胡皂苷d具有GC样甾环结构，可抑制Na-K-ATP酶活性，具有潜在的抗肿瘤作用[13]。
2.3 诱导肝癌细胞凋亡作用：
柴胡可以抑制肝癌细胞基因蛋白表达,抑制和破坏癌细胞DNA、RNA 和蛋白质的合成,使癌细胞增殖周期某一环节受阻,诱导其凋亡而达到抑制瘤体生长的目的。
日本学者对小柴胡汤的研究发现,柴胡汤水溶液能诱导肝癌细胞KIM - 1 和胆管细胞KMC - 1 凋亡,而不影响正常细胞[14]。神代正道报道,肝硬化患者服用小柴胡汤后,可预防癌变,他认为其机制是： (1) 小柴胡汤使癌前期结节内增殖活跃的细胞凋亡。(2) 对在临床上没有捕捉到的微小癌变,通过诱导癌细胞凋亡或使癌细胞停滞于静止期,而延迟其向癌的发展。
Chou等研究龙胆汤对肝癌细胞的作用，着重研究其中龙胆苦苷、黄芩苷元、京尼平苷、泽泻醇B醋酸酯和柴胡皂苷d等成分对人肝癌Hep3B细胞的作用，发现泽泻醇B醋酸酯和柴胡皂苷d有显著的诱导Hep3B肝癌细胞凋亡作用，其作用机制是通过caspase-3和独立的途径[15]。
Hsu等发现柴胡皂苷d的细胞凋亡作用部分是由降低C-myc浓度，增加p53浓度，减少bcl-2 mRNA表达而介导的[16]。C-myc是肝癌的癌基因，在肝癌细胞中,它与受体的异常表达,使癌细胞分泌的生长因子不仅作用于本身受体,而且作用于邻近的细胞,持续分裂促进生长,造成细胞的持续增殖而导致癌变。人P53基因是一种抑癌基因，P53蛋白作为一种细胞增殖的负调控因子，调控细胞的生长和分化，维持基因组DNA的稳定，其突变就丧失了这种功能，从而导致肿瘤的发生。Bcl-2为凋亡抑制基因，在其介导下可结合促凋亡蛋白形成复合物从而抑制癌细胞凋亡。
柴胡皂苷对人HepG2肝癌细胞作用是由于激活了Caspase(胱门冬蛋白酶)3和7，引起多聚二磷酸腺苷-核糖聚合酶(poly-ADP-ribose-polymerase，PARP)的分裂，诱导细胞凋亡[17]。
2.4 提高免疫抗肝癌作用：
肿瘤机体的免疫功能在不同程度上存在缺陷与紊乱,尤以细胞免疫为主。提高机体免疫功能,可激发其抗肿瘤免疫效应,以阻止肿瘤的生长、播散和复发。柴胡主要是通过引起巨噬细胞显著聚集、激活巨噬细胞吞噬，并通过刺激T、B淋巴细胞参与机体免疫调节，增强机体非特异性和特异性免疫反应。
肝积方(柴胡、白芍、党参、白术、茯苓、莪术、水蛭、白花蛇舌草、地鳖虫、半枝莲、生牡蛎、甘草)可明显降低肝癌患者的血清可溶性白细胞介素-2受体水平，同时升高CD3和CD4／CD8比值比 [18]。
实验表明柴胡的提取成分(水提取成分,50%乙醇提取成分,氢氧化钡提取成分)对小鼠脾淋巴细胞的增殖,白细胞介素- 2和肿瘤坏死因子的分泌水平,均有明显的增强作用[19～20],柴胡提高机体免疫力的有效成分为柴胡多糖, 柴胡多糖对辐射损伤的小鼠具有非常显著的保护作用和增强免疫的效果[21],而且柴胡皂苷a(SSa),d(SSd),f(SSf) 经研究表明也具有免疫调节作用,可以增加实验用小鼠的胸腺和脾脏重量,T细胞和B细胞的活性, 以及白细胞介素-2的分泌水平,SSd和SSa还可以使血浆中IgA和IgG的水平得到提高,这其中又以SSd 的活性最强[22]。
2.5 逆转肝癌细胞耐药作用
耐药是癌症化学治疗的一个主要障碍,寻找逆转耐药性的药物(尤其是针对多药耐药) ,是改善癌症化学治疗的一大任务。多药耐药很大程度是由于细胞膜P-糖蛋白过度表达, P-gp 为一能量依赖型药泵,能将抗癌药物泵出癌细胞外,导致药物不能积存于癌细胞内[23～24] 。已知钙离子拮抗剂-维拉帕米能逆转P-gp 介导的多药耐药 ,然而维拉帕米很强的心血管作用限制了它在临床用于逆转多药耐药[25]。所以就得寻找一种在本身无毒或低毒剂量下,通过抑制药物外排,增加细胞内药物积累来逆转细胞多向抗药性的药物。韩晓红[26]等以Fura22/AM为细胞内钙离子的荧光指示剂,用双波长荧光分光光度计分别测定不同条件下的BEL27402 细胞内[Ca2+]i。高效液相色谱法测定柴胡提取物作用于BEL27402后细胞内抗癌药物蓄积情况的变化。结果发现柴胡提取物可使人肝癌细胞BEL27402 细胞内游离钙离子浓度下降(P<0.001) ,可使细胞内抗癌药物浓度升高(P<0.01)。
3 结语
柴胡在临床中应用广泛，疗效确切。目前对柴胡主要化学成分已经研究得比较充分，但是对柴胡抗肝癌作用有效部位及作用机理的研究尚存空白，因而对柴胡的抗肝癌作用机理开展深入研究有十分重要的理论意义和应用价值。针对肝癌进行柴胡单、复方及有效部位的研究，并结合传统中医药临床经验和现代研究成果，特别是结合已报道的有活性的化合物进行构效关系和机理研究，开发柴胡现代制剂，扩大其临床用途，将使本品更好的为人类健康服务。
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