[摘要] 目的 探讨重组人血管内皮抑素在原发性肝癌介入治疗中的应用效果。 方法 回顾性分析笔者所在医院收治的40例原发性肝癌患者的临床资料，按照患者治疗方式分为治疗组及对照组，每组各20例。两组患者均行导管动脉化疗栓塞术治疗，治疗组患者栓塞术后泵入重组血管内皮抑素，比较两组患者的临床疗效、甲胎蛋白水平及药物不良反应。 结果 治疗组患者临床总有效率高、甲胎蛋白水平降低明显与对照组患者，两组比较差异有统计学意义（P＜0.05）；两组患者均未发生严重不良反应，比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 重组血管内皮抑素联合肝动脉灌注化疗栓塞治疗原发性肝癌，能提高治疗效果，不增加不良反应，是一种值得临床应用的治疗方法。
[关键词] 重组人血管内皮抑素（恩度）；原发性肝癌；化疗栓塞术；临床疗效
[中图分类号] R735.7 [文献标识码] B [文章编号] 2095-0616（2012）10-66-02
原发性肝癌是我国常见的恶性肿瘤，恶性程度高，多数患者在就诊时属于中、晚期，外科手术完全切除率低，目前经导管动脉化疗栓塞术（transcatheter arterialch emoembolization，TACE）仍是中晚期肝癌的主要治疗方式[1]，但是单纯的TACE治疗总体疗效不尽人意复发率高，主要原因是单次栓塞不彻底、栓塞后侧枝循环建立、治疗前已发生微小病灶转移、存在动静脉瘘、肝硬化结节再发肿瘤、乏血性肝癌等栓塞术后肿瘤出现缺血缺氧性坏死，肿瘤细胞凋亡，促进肿瘤血管再生及侧支循环建立，导致临床复发率升高。笔者所在医院应用重组血管内皮抑素（恩度）联合肝动脉灌注化疗栓塞治疗原发性肝癌，效果满意，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
回顾性分析笔者所在医院2008年1月～2011年12月收治的40例原发性肝癌患者的临床资料，按照患者治疗方式分为随机分为治疗组及对照组各20例。治疗组男13例，女7例；年龄37～69岁，平均（53.3±4.5）岁；肿瘤直径5～13 cm，平均（7.5±2.2）cm；Child A级12例，Child B级8例；血清甲胎蛋白（AFP）为（684.7±48.8）μg/L。对照组男12例，女8例；年龄40～71岁，平均（55.4±4.9）岁；肿瘤直径6～14 cm，平均（7.7±3.1）cm；Child A级13例，Child B级7例；AFP（704.7±54.8）μg/L。两组患者在年龄、性别、病情等方面比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
1.2 方法
所有患者均行TACE治疗2次，每次间隔时间为21～30 d，用Seldinger技术经股动脉穿刺插管至肝固有动脉及分支造影，观察肿瘤染色情况，超选择肿瘤靶血管后，配置10～20 mL超乳化碘油与吡柔比星20～40 mg、卡铂100～200 mg、丝裂霉素6 mg化疗栓塞乳剂。根据肿瘤供血动脉及瘤巢无动静脉瘘选择栓塞微粒球大小，如无动静脉瘘选择300μm或500μm，如存在动静脉瘘选择700μm微粒球（embosphere，Biosphere Medical Inc.国食药监械（进）字2008第3770029号）与化疗栓塞乳剂充分混合，缓慢注入肿瘤靶血管，术中视碘油沉积情况及血流速度判断栓塞程度。对照组患者进行单纯TACE治疗2次，治疗组进行共进行2次TACE治疗，每次栓塞治疗后重新置入导丝，在导丝引导下放置肝动脉化疗泵管在肝右动脉或肝左动脉，动脉泵置于患者腹部皮下，重组人血管内皮抑制素注射液（恩度，山东先声麦德津公司，S20050088）15 mg加入500 mL生理盐水中经化疗泵注入，注入时间为3～4 h，每天1次，连续给药14 d。注药结束后休息7～14 d，再次TACE治疗，术后重复泵入恩度14 d，共2个疗程。两组患者术后均行护肝治疗，治疗前后均于本院免疫检验中心采用化学发光法定量检测AFP，比较两组患者的临床疗效、AFP水平及药物不良反应。
1.3 入选标准
入选患者治疗前均经AFP、病理、CT或MRI等2种以上影像学检查确诊为原发性肝癌患者；预计生存期＞3个月，Child分级为A、B级，失去外科手术机会或拒绝外科手术者，病变局限于肝内；无主要器官功能障碍、无生物制剂过敏史；自愿参加本研究。
1.4 排除标准
排除正接受其他有效治疗者；Child C级，有肝外器官转移、入组前30 d接受化疗、放疗、生物靶向治疗；有严重心脑血管疾病者；孕妇及哺乳期妇女；有精神疾病不能配合本研究患者。
1.5 疗效评定
TACE及恩度完整治疗2程后进行疗效评价，根据2003年WHO实体瘤评定标准分为：完全缓解（CR）：肿瘤完全消失，并能维持4周以上，无新病灶；部分缓解（PR）：肿瘤体积缩小≥50%，维持4周以上无新病灶；稳定（SD）：肿瘤体积缩小＜50%或肿瘤体积增大≤25%；病变进展（PD）：肿瘤体积增大＞25%或出现新的病灶。缓解率=（CR+PR+SD）/总例数×100%。
1.6 统计学处理
使用SPSS13.0对各项资料数据进行统计学分析处理，各项参数以（）表示，使用x2和t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者近期临床缓解率比较（表1）
2.2 两组患者AFP及药物不良反应
在行TACE治疗后，治疗组患者AFP为（124.5±34.7）μg/L，对照组为（276.9±87.7）μg/L，治疗组患者AFP降低明显，与对照组患者比较差异有统计学意义（P＜0.05）。治疗组出现白细胞下降7例，转氨酶升高9例，白蛋白下降2例，轻度黄疸2例，恶心呕吐4例；对照组白细胞下降6例，肝功能损害14例，恶心呕吐5例，两组患者药物不良反应比较差异无统计学意义（P＞0.05）。
3 讨论
原发性肝癌多属于富血性，因其血供丰富，且供血动脉变异性极大，可多支血管供血，如肝动脉、膈动脉、胃十二指肠动脉、脾动脉、肠系膜上动脉、门静脉系统供血等，对介入栓塞治疗挑战性很大，常导致介入栓塞不充分，栓塞后侧枝循环迅速建立而使得肿瘤短期内复发，是临床治疗难题。如何克服上述难题，是原发性肝癌治疗的关键因素之一。理论上抗血管生成对多种肿瘤均有效，特别是对于血供丰富的恶性肿瘤，一般认为血管生成依赖血管生成促进因子及抑制因子[2]，这两个因子失衡后，肿瘤新生血管结构出现异常、紊乱无序，同时肿瘤微环境供血不平衡，肿瘤细胞在缺氧状态下对化疗药物敏感性下降[3]，并可以在这一过程中筛选出转移能力强的肿瘤细胞株。TACE是目前治疗中晚期原发性肝癌的重要手段之一，已经取得较好的疗效，但是因为这种治疗方法是以栓塞化疗乳剂栓塞肿瘤的供血动脉及血管床为治疗目的，目前单纯的X线透视不能确定肿瘤细胞死亡的程度。未死亡的肿瘤细胞在缺氧状态下可产生促血管生成因子[4]，导致肿瘤转移及复发，影响了TACE的远期疗效。恩度是我国自主研发的一类新型抗肿瘤血管形成药物，主要作用于血管生长内皮因子的受体KDR/Flk21，阻止血管内皮生长因子与内皮细胞的结合，同时下调体内促血管生成因子，上调血管生成抑制因子[5]，改变血管生成调节因子的平衡关系，出现抗血管生成作用。在本组资料中，治疗组患者临床缓解率高于对照组，全身不良反应未见明显增加。恩度联合肝动脉灌注化疗栓塞治疗原发性肝癌，能提高治疗效果，不增加不良反应，是一种值得临床应用的治疗方法，但该研究病例数量较少，治疗时间较短，远期疗效尚需进一步观察。
[参考文献]
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[2] 秦叔逵，刘秀峰，王琳，等.重组人血管内皮抑素与化疗联合治疗肺外晚期恶性肿瘤的l临床研究[J].临床肿瘤学杂志，2007，12（10）：728．
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[4] Boehm T，Folkman J,Browder T，et a1.Antiangiogenie therapy ofexperimental cancer does not induce acquired drug resistance[J].Nature，2007，390（6658）：404-407．
[5] 俞进友，颜庭华，何峰，等.原发性肝癌联合靶向治疗的初步临床应用[J].中国医药卫生，2008，9（3）：57．
（收稿日期：2012-03-21）
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