摘 要:核转录因子κB (nuclear factor kappaB, NF-κB)是一种调控许多与细胞存活、凋亡相关基因的重要转录因子。近年来研究发现，NF-κB不适当的激活和表达与多种肿瘤的发生、发展及肿瘤细胞的耐药性密切相关。就此作一简要综述。
关键词：核因子κB；肿瘤；uPA；MMP;VEGF
中图分类号：R730.231文献标识码：A文章编号：1673-2197（2007）11-030-04
1 NF-κB概述
核因子κB (nuclear factor kappa B, NF-κB)是1986年由Sen和Baltimore首先从成熟B淋巴细胞中抽提出的，能够与B细胞免疫球蛋白κ轻链基因的增强子κB序列(GGGACTTTCC)特异结合的核蛋白因子，是近年发现的最重要的转录因子之一。最初发现的NF-κB是由p50和p65两个亚单位组成的异二聚体。进一步的研究发现这是一个NF-κB家族，并且有多个成员，与Rel家族有较强的同源性，所以又将二者合称为Rel/NF-κB家族。静息状态时，NF-κB通常与其抑制物IκB ( inhibitory protein of NF-κB)直接结合形成无活性的三聚体存在于胞浆中，当细胞受到外界的刺激时，NF-κB与IκB解离，胞浆中游离的NF-κB迅速移位到核内，与有关基因启动子和增强子κB序列特异结合，参与基因的转录，生成相应mRNA[1]。近年的研究表明，NF-κB与多种肿瘤的发生、发展、转移以及抗凋亡等密切相关，为肿瘤治疗提供了新的思路。
2 NF-κB与肿瘤
2.1 NF-κB与肿瘤的发生
近来的研究发现，NF-κB和一些肿瘤的关系密切，在肿瘤的发生、发展过程中起着重要的作用。在许多恶性肿瘤细胞中检测到NF-κB的持续活化和过量表达，同时伴有IκB的抑制，而在相应的正常组织中却没有发现此改变。v-Rel癌基因是第一个被发现在体内和体外实验中能引起细胞恶性转化的Rel/NF-κB家族成员[2]。许多病毒癌蛋白、细胞的癌蛋白都可以激活NF-κB。如HTLV-I编码的Tax蛋白、EB病毒编码的蛋白(LMP 1)、Ras、Raf等都可以激活NF-κB。更重要的是，许多癌蛋白诱导的细胞的恶性转化需要激活NF-κB。在许多肿瘤细胞系中，NF-κB的活化多与癌基因的高表达偶联，如Ras、c-myc等。许多肿瘤都有原癌基因Ras的突变，NF-κB正是其下游关键的转化中介因子。目前一般认为，NF-κB的促肿瘤作用主要与其抗凋亡作用有关，当它被激活后可能通过以下机制抑制细胞凋亡：①调控细胞因子的基因表达，间接抑制自身及其它细胞凋亡；②激活抗凋亡基因如bcl-2从而抑制凋亡；③调控C-凋亡抑制蛋自(C-1AP)等的表达[3]。Bharti[4]等认为，NF-κB促进肿瘤发生最明显的机制是NF-κB可以诱导抗调亡基因的表达如bcl-xl、xiap、IEX-IL、cIAP、xIAP、COX-2、TRAF1、 TRAF2等，抑制细胞凋亡、促进细胞增殖，从而促进肿瘤的发生。
2.2 NF-κB与肿瘤细胞抗凋亡及化疗耐药
NF-κB活化在抵抗细胞凋亡过程中起着重要作用，大量研究表明，NF-κB具有抗凋亡作用，其机制可能是通过上调编码抗凋亡的因子，如：IL-1、IL-2、IL3、IL-6、IL-12、M-CSF、GM-CSP等基因的表达[5]来实现。临床上，抗肿瘤药物的主要机理之一就是诱导肿瘤细胞凋亡，然而在一些耐药的细胞株中可以检测到高表达的NF-κB，研究表明，NF-κB在肿瘤细胞耐药及抗凋亡中起着关键性的作用。一方面，化疗能导致DNA损伤，当肿瘤细胞受到这种化疗药物作用后，可造成细胞以凋亡方式出现死亡；另一方面化疗所导致的DNA破坏，会激活NF-κB进而阻滞凋亡。因此，抑制NF-κB的表达能促进肿瘤细胞凋亡，提高化疗敏感性[6]。Voboril[7]等用转染腺病毒IκB超阻遏物抑制NF-κB的活性，结果发现它可以增加5-Fu对结肠癌细胞的细胞毒作用。Starenki[8]等研究发现，应用DHMEQ抑制NF-κB活性后，可以抑制体内外甲状腺癌细胞的生长。我国许晓巍[9]等研究发现，地塞米松在抑制NF-κB活化的同时，可以增加三氧化二砷诱导的淋巴瘤Raji细胞的凋亡率，增强了淋巴瘤Raji细胞对三氧化二砷的敏感性。但是，也有一些研究得出了相反的结果，如有人研究发现，在一些肿瘤细胞中，抑制NF-κB的活性既不能明显地促进细胞凋亡，也没有加强TNF-α及其它抗肿瘤药物的细胞毒性作用[10]。
2.3 NF-κB与肿瘤细胞浸润转移
恶性肿瘤的浸润和转移是其恶性程度的标志之一，而且它的播散和转移是患者死亡的主要原因。肿瘤的浸润、转移是一个多步骤的复杂过程，包括浸润、血管形成、内向侵袭、循环、附着、外向侵袭等。
2.3.1 NF-κB与uPA
尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）属于纤维蛋白溶解系统，需同其受体uPAR结合才能发挥作用。uPA系统的成分，在肿瘤细胞突破基底膜及胞外基质中起着重要的作用，它们在肿瘤细胞浸润生长、细胞迁移和转移形成等多个过程中有重要作用，被认为是肿瘤浸润的相关因子[11]。Seetoo[12]采用免疫组化方法检测了56例伴肝转移的大肠癌手术切除标本中的uPA含量，结果显示，伴有肝转移的标本uPA较对照组明显升高，且病人生存率降低。研究表明，NF-κB的活化可以促进uPA表达，uPA受到NF-κB的调控，因此，uPA被认为是肿瘤浸润相关因子。在uPA启动子上有RelA的结合位点，RelA直接介导uPA的表达[13]。研究发现，在胰腺癌、胃癌、乳腺癌等多种癌变中，应用NF-κB抑制剂都能明显抑制uPA表达，NF-κB与uPA存在相互作用，NF-κB的结构性激活和uPA活性增高正相关，NF-κB能诱导uPA表达，而uPA也能激活NF-κB表达，从而促进肿瘤进展。最近，Tanaka等[14]通过实验也证明了信号通路Src-MAPK-PI3K-NFκB可以上调uPA的表达，促进肿瘤转移。我国王丽石等[15]通过对人肺巨细胞癌高和低转移株中相关转录因子进行分析，认为NF-κB含量与uPA的表达差别有关系。
2.3.2 NF-κB与MMP
基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinase, MMP）在肿瘤细胞突破基底膜及胞外基质的过程中亦起着重要的作用，与肿瘤转移密切相关。研究表明，NF-κB与MMP的关系密切，NF-κB通过调控MMP活性的表达参与肿瘤的浸润与转移。Philip[16]发现NF-κB能通过调控MMP-2的表达参与细胞外基质的降解。Huang[17]等将转染了变异IκB的PC-3M人前列腺癌细胞转染到正常裸鼠模型的前列腺中，由于IκBa阻断了前列腺癌细胞中NF-κB的活性，使MMP-9的表达受到了抑制，并观察到MMP-9mRNA表达下调，胶原酶的活性受到抑制，肿瘤生长缓慢。Alaniz[18]等通过对不同的淋巴瘤细胞系研究发现，NF-κB作为MMP的转录调控因子，与MMP启动子上-615、-600位点的κB序列结合，能明显上调MMP的分泌。
2.3.3 NF-κB与VEGF
新生血管生成是实体肿瘤恶变、生长、转移中关键的一环，肿瘤的新生血管生成需要肿瘤细胞释放促进血管新生的生长因子，如VEGF、FGF、TNF等，其中，血管内皮生长因子（VEGF）作为一个有效因子可能是最为关键的血管形成刺激因子,可促进肿瘤的生长和转移。而NF-κB通过调控血管生成相关因子，参与了肿瘤新生血管的生成。Shibata等[19]研究了乳腺癌中VEGF的作用，认为NF-κB通过上调VEGFmRNA的表达，对NF-κB的活化产生抑制，能阻碍肿瘤血管的生成。新近的研究显示，VEGF表达受NF-κB的调控。在对大肠癌和骨肉瘤的研究中发现，NF-κB的表达明显增高，并对VEGF有直接地正向调节作用，影响肿瘤血管的生成[9]。陈保东[20]等通过对胶质瘤组织中NF-κBp65与VEGF以及与胶质瘤临床病理联系的研究也表明，NF-κBp65蛋白对VEGF有正向调节作用。
2.4 NF-κB与肿瘤的治疗
随着对NF-κB的深入研究，人们认识到NF-κB在人类恶性肿瘤的发生、发展中的作用是不可忽视的。一些学者在研究中通过基因治疗、多肽、小分子或是蛋白酶抑制剂的应用来抑制NF-κB的活性，阻断肿瘤进展，改善了肿瘤的治疗效果。目前，被批准用于临床肿瘤治疗的细胞因子中，IFN-a、IFN-β、TNF-a、IL-2、G-CSF、GM-CSF等都己证实与NF-κB的信号传导通路有关，它们要么是NF-κB的激活因子，要么受NF-κB调控[21]。值得注意的是，NF-κB对机体防御、细胞生长等都有重要作用，长期抑制NF-κB的活性，可能会导致机体免疫功能减弱，肝细
胞死亡，细胞正常功能抑制。因此，如何选择性、特异性用药，最大程度地减少副作用，将是研究的重点。
3 结语
综上所述，NF-κB在肿瘤的发生、发展、浸润转移及治疗中均发挥着重要的作用，因此，利用NF-κB的特异性抑制剂来对抗肿瘤，不失为一种抗肿瘤治疗的新策略。比如，临床上抗肿瘤的许多化疗药都可能激活NF-κB，诱导肿瘤耐药，导致化疗失败，而如果把NF-κB的特异性抑制剂与化疗药物联用，则可以增强化疗的疗效，减少耐药性的发生，提高肿瘤的治愈率。不足之处在于，目前NF-κB的抑制剂没有组织特异性，临床应用NF-κB的抑制剂有可能引起组织器官的损伤或是机会感染的增加。尽管如此，研究仍然显示，应用NF-κB抑制剂对抗肿瘤是一种非常有希望的肿瘤辅助治疗措施。
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Study on the Relevance of NF-κB and Tumor
Abstract:Nuclear factor kappa B is one kind of important transcription factor. It could control many genes expressions which related with cell survival and apoptosis. In recent years, the research indicated that many kinds oftumors occurrences, development and the drug resis tance of tumor cells are closely related with NF-κ Bs not suitable activation and expression. This article makes a brief summary in light of this.
Key words: Nuclear factor kappa B； Tumor； uPA; MMP; VEGF
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