胃肠道间质瘤研究进展

[关键词] 胃肠道间质瘤; 发病机制; 免疫组织化学; 影像学; 内镜超声; 靶向治疗

[中图分类号] R735;R730.262 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701(2010)15-13-04

20世纪80年代由mazur和ciark[1]利用电镜和免疫组织化学等方法对胃肠道间质瘤组织来源进行观察,提出了胃肠道间质瘤(gastrointestina stromal tumors,GIST)的概念,本文就GIST流行病学、发病机制、诊断和治疗相关性研究进展作一综述。

1 流行病学

文献报道GIST发病率为(1～2)/10万[2],占胃肠道肿瘤的0.1%～0.3%。在美国每年新发病例为4000～6000例,年发病率约为(11～14.5)/100万,患病率估计达129/100万[3]。发病高峰位于50～70岁之间的人群,40岁以下少见,青少年罕见。

2 发病机制

2.1 c-kit 基因突变

1998年Hirota[4]率先发现GIST中存在c-kit基因功能获得性突变及c-kit蛋白产物CD117的表达。C-kit基因位于人染色体4q11-21,编码产物为CD117,是一种145KDa的跨膜糖蛋白,为酪氨酸激酶受体,正常情况下,CD117与其配体SCF结合,使酪氨酸激酶磷酸化,促发细胞信号传导活化下游转录因子而调节基因表达,控制细胞生长、增殖和分化。正常体内造血干细胞、肥大细胞、生殖细胞和胃肠道起搏细胞(caja)等均可表达CD117。研究发现GIST发生主要与c-kit基因突变导致酪氨酸激酶持续活化使突变细胞增殖失控有关。80%～88% GIST的发生源于c-kit基因功能获得性突变,即CD117。c-kit突变多表现在外显子11、9、13或17。外显子11突变长发生于胃和小肠,病理形态以梭形细胞和混合细胞型为主,其次是外显子9的突变,主要发生于小肠。外显子13和17变异较少,c-kit基因突变提示肿瘤恶性度高,预后不良。

2.2 PDGFR-a(血小板源性生长因子受体-a)突变

2003年Heiich等[5]在c-kit突变阴性的GIST中发现了血小板生长因子受体a(PDGFR-a)的表达即CD34+,是GIST发生的另一种重要原因。PDGFR-a的基因定位于人染色体4q11-21与c-kit基因突变连锁,分子质量为185KDa,属酪氨酸蛋白激酶家族。近35% c-kit突变阴性的GIST存在PDGFR-a基因的活化突变,主要发生在外显子12、18及9。PDGFR-a的突变多发生于胃,病理形态以上皮和混合形细胞为多,恶性度较低。

2.3 野生型GIST

c-kit和PDGFR-a基因均无突变的GIST,即野生型GIST,此型较少,其发生机制尚不十分明确,可能与酪氨酸激酶被活化有关。最近研究表明,DOGI抗体的特异度和敏感度优越于CD117和CD34,尤其是诊断KIT阴性GIST。PKC-theta(蛋白激酶的一种)在所有的GIST中均有所表达,但目前尚未应用于临床。

3 病理学表现

3.1 GIST的生长方式

GIST可向腔内和/或腔外生长,通常与周围组织界限清楚,可有或无包膜,切面灰红或灰白色,较大的肿瘤可发生出血坏死或黏液样变性。肿瘤生长方式有腔内型:向腔内生长,表面可出现溃疡;壁内型:沿胃肠道管壁内生长,舯物表面黏膜隆起;腔外型:向腔外生长舯物;混合型:腔内、腔外混合生长。

3.2 组织学特点

上皮样细胞、梭形细胞和混合型细胞[6-3],GIST具有很大的组织学变异,需借助免疫组化来验证诊断。GIST呈阳性表达的标记物有:kit(95%)、CD34(60%～70%)、ACAT2(平滑肌肌动蛋白30%～40%)、S100(5%)、DES(结蛋白1%～2%)、角蛋白(1%～2%)[6],其中KIT是最特异、最敏感的标记物,然而约5%的GIST为KIT阴性,且这类患者的一部分可能获益于KIT靶向治疗。

4 临床分期依据和危险性判断

GIST恶性倾向明显,肿瘤的大小和核分裂数是影响复发和危险程度的主要因素。按照Fletcher等[7]2002年提出的标准,可以综合肿瘤大小和核分裂象两方面因素将GISTs分为极低度侵袭危险性(verylow risk,VLR)、低度侵袭危险性(low risk,LR)、中度侵袭危险性(intermediate risk,IR)和高度侵袭危险性(high risk,HR)。见表1。

5 临床特征

5.1 发病人群

目前公认GIST发病人群为40～70岁,中位年龄60岁,男多于女,GIST可发生在消化道从食管到肛管的任何一个部位,据报道[8]原发于胃的间质瘤占50%～60%,小肠为25%～30%,在小肠中依次为空肠、回肠和十二指肠,直肠5%,食管2%,其他腹部器官(如阑尾,胆囊,胰腺和腹膜)5%,发生在肠管以外的肿瘤被称为胃肠道外间质瘤(EGISTS)。大部分无明显症状,需手术病理明确诊断。

5.2 常见症状

约25%GIST 有消化道出血,由于肿瘤增长过快使血供不足致黏膜缺血、糜烂、溃疡、中心坏死,破溃于胃及肠腔,有报道破裂入腹腔引起腹腔大量出血;腹部隐痛不适,腹痛,部分出现急腹症(溃疡,穿孔);腹部包块(外向生长及周围组织浸润);多达25%呈非特异性症状,如乏力、恶心、呕吐、早饱等。吞咽困难和体重减轻是食管GIST的主要表现,亦可为放射线下肿物。胃和小肠GIST主要是出血、腹痛或触及肿物。完全性或部分性肠梗阻,肠套叠也可能发生。回肠肿瘤表现为腹痛和肿块的女性常被误诊为妇科肿瘤。结肠GIST相对少见,但绝大多数都伴随出血、腹痛、腹块或排便习惯改变,直肠GIST比食管和结肠更多见,表现为出血、疼痛,在肛查和妇科检查被偶然发现,极少数GIST可发生于阑尾或胆囊,类似急性阑尾炎和胆囊炎症状,穿孔时可出现急性腹膜炎脓肿或腹水。原发于网膜,肠系膜或后腹膜相对罕见,可无胃肠道症状,常为单发腹膜内肿物,主要症状是腹痛和肿块。GIST常见转移部位是肝脏和腹腔,可为血行和种植转移,淋巴转移不常见。

6 辅助检查

6.1 影像学

6.1.1 上消化道钡餐检查 对腔内型可表现充盈缺损,亦可出现黏膜破坏,表面形成溃疡,推移、受压改变等。

6.1.2 CT和MRI的图象 随病灶大小显示不同特征,小病灶多为圆形或类圆形,密度均匀,平扫或增强显示瘤体密度均匀,大病灶多为不规则分叶状,密度不均,中心可见小片或大片状低密度区,增强后呈不均匀强化。增强扫描,肿瘤实质部分呈中度至明显强化,多为不均匀强化,且静脉期强化高于动脉期。多排螺旋CT和多平面重建技术可提高诊断率。MRI对肝转移灶诊断优于CT。FDG-PET(18-氟脱氧葡萄糖正电子放射体层摄影)对肿瘤代谢情况较敏感,诊断特异不高。PET/CT对胃肠间质瘤的分期和治疗监测非常有效,可以观察到肿块内的代谢情况,为诊断和治疗提供依据,亦可在影象引导下经皮穿刺活检,行组织学及免疫组化检查。

6.2 内镜检查

GIST内镜表现为黏膜下或腔内肿物呈椭圆形、球形、半球形或分叶状隆起,表覆正常黏膜,色泽正常,有时可见脐样破溃,基底宽,可有黏膜桥形皱襞。若肿瘤在黏膜下,质硬表面黏膜可滑动。内镜下GIST形态与平滑肌瘤、平滑肌肉瘤、神经纤维瘤较难区别,且部分GIST为外生性生长,内镜下不宜发现。黏膜下肿瘤内镜活检阳性率低,不适当的术前活检可能导致肿瘤种植播散和出血,多需手术后病理诊断。目前EUS是监测黏膜下肿瘤的首选方法,可采用超声微探头,也可用标准超声内镜,EUS可清晰显示病变来源与胃壁各层结构,部位以及病变的大小,形状,边缘和回声等情况。超声内镜下表现[9]来自胃肠壁的第4层低回声区(固有肌层)的高回声结节。有时也发生于第2层低回声区(黏膜肌层)或黏膜肌深处,偶见于第3层高回声区或黏膜下层,后者被认为是起源于黏膜肌层或固有肌层的肿瘤通过生长突破了黏膜下层。文献报道EUS可判断间质瘤良恶性,chak等[10]报道肿瘤大于4cm、边界不规则、内部回声>4mm的囊性变是恶性瘤表现。Palazzo等[11]报道肿瘤直径<3cm、边界规则、内部回声均匀是良性间质瘤表现。目前认为,所有GIST均有潜在恶性,不能简单以良恶性划分,应该进行侵袭危险性的分级。EUS图象显示肿瘤较大、边界不清、外形不规则、内部回声不均匀等是明显较高侵袭危险性特点可以直接手术。

GIST诊断仍然是病理学检查,通过EUS引导下细针穿刺等及深挖活检获得充足的组织用于免疫组化检查。目前成为术前获得病理诊断的首选方法[12]。概括上述GI、CT和MRI及超声内镜等影象学诊断对GIST生物学行为判断有一定帮助,但对GIST最终临床诊断和生物学行为判断仍依赖于病理和CD117相关抗体免疫组织化学检测。充足的组织可帮助诊断GISTs,还可判断其侵袭危险度。

6.3 免疫组织化学检查[13,14]

GIST肿瘤组织具有梭形细胞和上皮样细胞的病理学特征。CD117目前被公认是GIST特征性的免疫表型标志,其阳性表达率为95%,对诊断有良好敏感性和特异性。CD34在GIST中的阳性表达率为70%,特异性较差,在纤维原性肿瘤和肉瘤等间叶源性肿瘤中也有表达。目前多采用CD117和CD34联合检测均阳性对GIST诊断有较高的价值。平滑肌动蛋白(SMA),结蛋白(Desmin)阳性表达率分别为40%及2%,是肌源性肿瘤标记物,阳性有助于肌源性肿瘤的鉴别。S-100蛋白(S-100)阳性表达率为5%,由神经鞘膜表达。需注意约5%GIST不表达CD117,且不是表达CD117的肿瘤均为GIST,其中部分软组织肿瘤(如脂肪肉瘤,血管肉瘤,尤文肉瘤。)甚至平滑肌肉瘤等。在CD177阴性的肿瘤中进行c-kit及PDGFRA基因突变的检测可明确诊断。

7 GIST诊断流程

据2008年中国胃肠间质瘤诊断治疗共识意见,病理诊断流程对疑诊GIST应做组织免疫组化检查,CD117阳性则可确诊,否则做KIT基因检测,阳性为GIST,阴性则进行PDGFR基因检测,阳性可确诊,阴性可能为野生型GIST或其他肿瘤,如desmin检测为阳性则可能为平滑肌瘤;S-100阳性则考虑神经鞘瘤,如二者均阴性应进一步做DOGI检测,阳性可确诊GIST。

8 GIST治疗

8.1 GIST的放疗与化疗

GIST对放疗、化疗几乎不敏感,无效。

8.2 外科手术治疗

目前开腹手术是局限性GIST的主要治疗手段,由于GIST较少转移,手术不提倡广泛切除肿瘤周围组织,可缩小淋巴结清扫范围,或只进行局部淋巴结清扫[15]。Logronu等认为GIST直径<3cm可进行局部切除,直径3～5cm根据部位行楔形或胃大部切除术,而直径>5cm者均应行根治性胃大部切除或全胃切除,切缘要保证5cm。

8.3 内镜治疗

8.3.1 腹腔镜治疗 GIST多呈外生膨胀性生长,而非弥漫浸润性生长的生物学特征决定了腹腔镜手术符合根治GIST的要求,腹腔镜有微创、节省时间、费用低等优点,提倡尽可能用腹腔镜代替开腹,是否采用腹腔镜治疗主要与病灶大小、位置以及肿瘤的分期有关,术中避免肿瘤破裂播散是治疗关键,GIST治疗发展趋势是运用腹腔镜、消化内镜联合治疗。腹腔镜联合内镜技术(LECS)是新兴起的一种新治疗方法。对较大无转移GIST内镜无法完全切除可联合腹腔镜进行治疗。Hiki等[16]报道用LECS治疗7例胃GIST手术时间不长,出血量少,术后平稳恢复,故有较好的发展前景。

8.3.2 消化内镜微创治疗 对微小GIST行消化内镜微创治疗能避免不必要的创伤。一般认为起源于消化道1～3层的病变可进行内镜下治疗,目前国内外研究较多的是内镜下套扎治疗,内镜下黏膜切除术(EMR)和内镜下黏膜剥离术(ESD)。

8.4 分子靶向治疗

GIST有原癌基因c-kit的突变,导致kit受体酪氨酸激酶持续激活,引起细胞增殖旺盛调亡受抑制。酪氨酸受体抑制剂甲磺酸伊马替尼(imatinib格列卫)在体外体内靶细胞水平都可强烈抑制酪氨酸激酶的活性,导致细胞增殖受抑,诱导细胞凋亡。格列卫是目前治疗GIST一线药物,是全球第一个获得批准的肿瘤发生相关信号转导抑制,许多学者报道格列卫具有引人瞩目的疗效。Din等[17]用格列卫治疗GIST,显著改善患者生存率,有效率超过80%。亦有报道肿瘤明显缩小。

目前GIST治疗倾向于格列卫与外科手术联合治疗,近期格列卫应用到GIST术前辅助治疗及术后预防性治疗上,Hori等[18]报道术前实施低计量格列卫治疗,原肿瘤缩小,有时可避免开腹手术,达到了微创治疗的目的。WU等[19]报道术后服用格列卫,不但可以有效的提高术后生存率,而且对于某些肿块巨大难以切除或有转移不能手术的患者,使用格列卫治疗后还可行手术治疗,因此现在格列卫不仅用于晚期GIST,而且还用于GIST的术前和术后辅助治疗而提高手术的全切率和生存率。格列卫令人关注的问题是服药3年后患者均出现不同程度的耐药,对耐药者如何进一步治疗是一个挑战。最近使用的新型分子靶向药物sunitinib 被推荐用于格列卫治疗疗效不佳的GIST患者[20]。Sunitinib是一种新的多靶向作用于酪氨酸激酶的抑制剂,其不仅拮抗由c-kit产生的酪氨酸激酶受体,并且作用于GIST有关的其他细胞信号通路。据Hopkins等报道,sunitinibde的最初疗效令人鼓舞,并不意味格列卫抵抗的GIST治疗问题完全攻克,还有待于进一步研究。

9 预后

GIST的预后决定于肿瘤的恶性程度和治疗是否及时,术后需长期随访。据不同报道完全切除恶性GIST的5年生存率为32% ~ 93%。肿瘤体积<6cm或低有丝分裂指数患者生存期较长。

[参考文献]

[1] Muzur MT,Clarr HB. Gastric stromal tumor:reappraisal of histogenesis[J]. Am J surg pathol,1983,7:507.

[2] Rossi CR,Mocellin S,menearelli R,et al. Gastrointestinal stromal tumors:from a surgical to a molecular approach[J]. Int J Cancer,2003,107(2):171-176.

[3] Nilsson B ,Bumming P,Meis-Kindblom JM. et al. Gastrointestinal stromal tumors:the incidence. Prevalence,clinical course,and prognostication in the preimatinib mesylate era-a population-based study in western sweden[J]. Cancer,2005,103(4):821-829.

[4] Hirota S,Isozaki K,Moriyama Y,et al. Gain-of-function mutations of c- kit in human gastrointestinal stromal tumors[J]. Science,1998,279(5350):577-580.

[5] Heiich MC,corless CL,Duensing A,et al. PDGFRA activating mutations in gastrointestinal stromal tumors[J]. Science,2003,299(5607):708- 710.

[6] Kindblom LG,Remolli HE,ALdenborg F,et al. Gastrointestinal pacemaker cell tumor(GIPACT): gastrointestinal stromal tumors show phenotypic charactevistics of the interstitial cells of cajal[J]. Am J Pathol 1998,152(5):1259-1269

[7] Fletcher CG,Berman JJ,CorlfssC,et al. Diagnosis of gastrointestinal stromal tumors:a consensus spproach[J]. Hum Pathol,2002,33(5):459- 465.

[8] Heiich MC,Corless CL,Gastric GI. Stromal tumors(GISTs):the role of surgcry in the era of targeted therapy[J]. Surg Oncol,2005,90(3):195- 207.

[9] Rosch T,Endoscopic ultrasonography in upper gastrointestinal submucosal tumors:a literature review[J]. Gastrointest Endosc Clin Noth Am,1995,5(3):609-614.

[10] Chak A,Ganto MJ,Rosch T,et al. Endosonographic differentiation of benign and m alignant stromal cell tumors[J]. Gastrointest Endosc,1997, 45(6):468-473.

[11] Palazzo L,Landi B,Cellier C,et al. Endosonographic features predictive of benign and m alignant gastrointestinal stromal cell tumours[J]. Gut,2000,46(1):88-92.

[12] Akahoshi K,Sunida Y,matsui N,et al. Preoperative diagnosis of gastrointestinal stromal tumor by endos copic UItrasound-guided fine needle aspiration[J]. World J Gastronterol,2007,13(14):2077-2082.

[13] Debiec-Rychter M,wasag B,stul M,et al. Gastrointestinal stromal tunours(GISTs)ngative for KIT(CD117 antigen)immunoreactivity[J]. J Pathol,2004,202(4):430-438.

[14] Blay JY,Bonvalot S,casali P,et al. Consensus meeting for the management of gastrointestinal stromal tumors. Report of the GIST consensus conference of 20-21 March 2004,under the auspices ofEsmo[J]. Ann Oncal,2005,16(4):566-578.

[15] Wan Ds,WU XJ,Ding PR,et al. Surgical treatment for gastrointestinal stromal tumor[J]. Zonghuawaikezazhi,2007,45(15):1037-1040.

[16] Hiki N,yamamoto Y,Fukunaga T,et al. Laproscopic and endoscopic cooperative surgery for gastrointestinal stromal tumor dissection[J]. Surg Endosc,2008,22(7):1729-1735.

[17] Din OS,Woll PJ. Tredtment of gastrointestinal stromal tumor:focus on imatinib mesylate[J]. Ther Clin Risk Manag,2008,4(1):149-162.

[18] Hori K,Hanada N,Kusano S,et al. A case of gastric gastrointestinal stromal tumor operate after low-dose chemotherapy with imatinib mesylate[J]. Gan To Kaaku Ryoho,2008,4(1):149-162.

[19] Wu PC,Langerman A,Ryan CW,et al. Surgical treatment of gastrointestinal stromal tumors in the imatinib(STI-571)era[J]. Surgery,2003, 134(4):656-665

[20] Lattarulo S,Di Gennaro F,Borrello G,et al. Laparoscopic treatment of GISTs:in our experience[J]. Ann Ital Chir,2008,79:171-177.

(收稿日期:2010-03-15)

相关热词搜索： 研究进展 胃肠道 间质