[摘要] 重症急性胰腺炎在其发展过程中，肠黏膜屏障功能损伤是其严重的并发症之一，会导致肠道内细菌及内毒素穿过屏障，进入血液及淋巴循环，造成肠源性感染，对重症急性胰腺炎的病情发展起到推动作用，最终导致患者死亡率呈现出增高的趋势，目前在临床上保护肠黏膜屏障已经成为治疗急性重症胰腺炎的一种重要的治疗方法和手段。
[关键词] 重症急性胰腺炎；肠黏膜屏障；损伤；缺血/再灌注
[中图分类号] R657.51 [文献标识码] A [文章编号] 1673-9701（2015）33-0156-05
重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP）是一种外科比较常见的、严重的急腹症，发病急、病情危重，可以合并全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征，造成患者早期死亡[1]。SAP总体病死率为20%～30%[2]，一旦并发多器官功能障碍时，患者的死亡率明显呈增高趋势[3]。肠黏膜屏障是一种机械性、化学性、免疫学以及生物学屏障（即由机械屏障、化学屏障、免疫屏障、生物屏障共4部分组成），其稳定性及完整性不仅对胃肠道发挥正常生理功能有很大的意义，也与各种疾病的发生及发展有重大关系。SAP常伴有肠黏膜屏障损伤，这使得肠道细菌和内毒素移位并大量进入血液和淋巴循环，最终导致全身器官的感染[4]，对患者预后造成不良影响。如何在治疗胰腺炎的同时尽量保护肠黏膜屏障的完整性，已经成为治疗重症急性胰腺炎和改善患者预后的重要思路。
1 肠黏膜屏障的构成
1.1 机械屏障
肠上皮细胞（由柱状细胞、杯状细胞及内分泌细胞等组成）、上皮细胞间的紧密连接、肠道黏液层等结构共同构成了机械屏障。肠黏膜上皮细胞不仅可以吸收营养物质，同时提供一个物理屏障，阻止病原体、毒素、抗原等促炎因子从管腔环境进入黏膜组织和循环系统。肠黏膜上皮细胞层完成上述过程是通过两种途径完成的，即跨细胞途径和细胞旁途径。跨细胞途径参与糖、氨基酸、脂肪酸、电解质及维生素等营养物质的吸收。由于细胞膜对水不具有通透性，这一过程主要由存在于肠上皮细胞顶端及基底膜的特定通道和载体完成[5，6]。细胞旁途径是通过上皮细胞之间的与运输有关的间隙完成的。调节细胞旁途径的结构是紧密连接 junctions（TJs）和粘附连接adherence junctions （AJs）两个顶端连接复合体[7，8]。AJs存在于细胞桥粒之间，它把相邻细胞紧密联系在一起。TJs是多蛋白复合体，存在于顶端肠上皮细胞细胞膜旁边，主要由occludin蛋白[9]、claudins蛋白[10]和连接粘附分子（junction adhesion moleucule，JAMs）[11]、tricellulin蛋白[12]4种完整的跨膜蛋白和闭合小环蛋白（zonula occludens，ZO）等外周胞浆蛋白组成。这些跨膜蛋白的细胞外结构域与肠上皮细胞之间形成具有选择通透性的屏障，而细胞内结构域与细胞内闭合小环蛋白ZO等相互作用连接，通过ZO蛋白锚定于肌动球蛋白环上。紧密连接蛋白与细胞内肌球蛋白环的连接及相互作用对维持TJ的结构和功能至关重要。肌球蛋白的收缩和紧张是由肌球蛋白轻链（myosin light chain，MLC）的磷酸化来调节和完成的[13]。而MLC的磷酸化则是由肌球蛋白轻链激酶和Pho相关激酶（Rho-associated kinase，ROCK）来诱导。MLC的磷酸化后引起肌球蛋白的收缩，使细胞旁紧密连接间的空隙增大、通透性增加。完整的机械屏障通透性低，不允许病原菌、内毒素等大分子通过，从而维护和保持机体内环境稳定[14]。肠上皮细胞及杯状细胞分泌黏蛋白（mucin，MUC），它是一种附着在肠上皮表面的糖蛋白，在肠上皮表面形成一个疏水的黏液层。MUC可以分为两种，一种是杯状细胞分泌的、形成凝胶的MUCs（MUC2、5AC、5B、6），另一种是由杯状细胞和吸收细胞分泌的膜相关性MUCs（MUC1、3、4、13、14），其中MUC2是黏液的主要组成成分，是形成黏液层的关键[15]。MUC的结构及其带有负电荷的特性，使其能够更好地包裹和粘附细菌，并与细菌竞争肠上皮细胞粘附受体，防止细菌在肠上皮细胞上定植[16，17]，肠道蠕动时这些被限制于肠道黏液层的细菌及有毒物质更容易排出体外[18，19]。
1.2化学屏障
肠道内存在着胃壁细胞分泌的胃酸、肝脏分泌的胆汁及胃、小肠、胰腺等分泌的各种消化酶、溶菌酶，这些物质共同组成了肠黏膜屏障的化学屏障。胃酸呈强酸性、pH值很低，可以使细菌的蛋白质在强酸的环境下发生变性，从而杀死进入胃肠道的部分对酸性环境不耐受的细菌。溶菌酶是由肠腺上皮底部的潘氏细胞（Paneth Cell）分泌的，它可以破坏细菌最外层的细胞壁，使细胞壁水解，从而杀死细菌。此外，肠道每天都会分泌大量的消化液，这些消化液充当溶质，不仅可以使肠道内产生的毒素的浓度降低，而且还具有清洁作用。这些物质共同作用形成化学屏障，防止和减少病原菌在肠道内的定植及毒素的存留。
1.3免疫屏障
肠黏膜免疫屏障分为细胞免疫屏障、体液免疫屏障。细胞免疫屏障包括肠上皮细胞、肠上皮内淋巴细胞、固有层淋巴细胞、Peyer’s斑以及肠系膜淋巴结。这些组织共同形成了肠道淋巴组织，保护肠黏膜屏障，对抗肠道内细菌以及潜在的病原菌。体液免疫主要由分泌型免疫球蛋白（secretory immunoglobulin A，sIgA）组成。sIgA是由肝脏和肠黏膜B细胞分泌的。sIgA可以特异性地与抗原抗体结合，防止它们的粘附，便于肠道清除[20]。
1.4 生物屏障
生物屏障即是寄生并定植于人体肠道内的正常菌群。人类的肠道中寄生着数量巨大的微生物，这些微生物的数量和菌群的组成成分沿着小肠-大肠的方向发生着变化。人出生前肠道内是无菌的。肠道在人出生后不久便被多种微生物定植，这个过程受分娩方式、饮食、环境的影响[21，22]。细菌的定植有利于肠黏膜屏障功能的成熟，而抗生素的使用会延迟这一过程[23]。这些细菌随着人体肠道的发育逐渐成为寄生于肠道内的正常菌群。在过去的几十年中，正常菌群在人类健康中的重要作用越来越被人们所认知。肠道菌群数量众大，约由1014个细菌组成，相当于10倍于人体所有的细胞数量[24]。肠道内的正常菌群与宿主之间的关系是互利互助的[25]。正常的肠道菌群为肠道提供了抵抗外来病原菌入侵、增强肠道免疫系统的能力，并有助于营养物质与能量的消化与吸收。
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