microRNA与左室肥厚

说明其有调控细胞生长凋亡的作用。在血管平滑肌（vascular smooth muscle，VSM）中，Cre-Lox介导的Dicer基因删除可导致第16～17天胚胎平滑肌细胞增殖和分化减少，从而导致胚胎死亡。突变体胚胎表现出血管壁较薄，收缩功能受损和易出血^[2]。据推测，人类基因组中约30%基因受miRNA调节。同一种 miRNA可能同时参与100多个基因的表达调节，而同一基因的表达可能同时受多种 miRNA调节。目前为止，约有300多个哺乳动物miRNA已被证实，但只有极少miRNA的作用靶点被确定，阻碍了以miRNA为基础调解网络的认识^[3]。

2 miRNA与左室肥厚

2.1 miRNA与左室肥厚发病机制 原发性高血压患者中约有1/3的患者会出现左室肥厚（left ventricular hypertrophy，LVH）。长期持续的血流动力学超负荷引起心脏的病理性肥厚，但许多高血压患者的血压已经被控制，左室质量却仍然在逐渐增加。血流动力学超负荷不是引起LVH的唯一因素，局部的神经内分泌激活或许在LVH的发展过程中起着更为重要的作用。研究表明，其受到3种刺激信号的影响，包括机械性因素、神经体液因素和细胞因子，通过PKC，MAPKs及其介导的信号通路等最终导致转录基因的活化导致了LVH^[4]。无论是心脏机械因素，神经体液因素，还是细胞因子所引起LVH，都是通过各细胞内外信号传导途径导致一种或几种原癌基因（如c-fos，c-myc，c-jun，egr-1）和胚胎基因（如ANF，βMHC，SKA）的激活和表达。而miRNA可以调节mRNA的表达，所以左室肥厚的发生和发展是否会通过影响miRNA而发生是一个有趣的问题。

分析表明，心肌细胞肥大与压力超负荷引起的心脏肥厚时，miRNA表达谱有所改变。进一步的研究发现，内源性miR-21或miR-18b能够抑制心肌细胞的肥大生长。如果阻滞了内源性miR-21或miR-18b，则会使得心肌细胞肥大^[5]。有研究用微列阵分析法发现心室肥厚大鼠，众多miRNA中有19个表达异常。其中，miR-21较假手术组高出4倍以上。而通过反义介导抑制miR-21的表达可以显著抑制心肌细胞肥大^[6]。miR-21在心肌细胞过度表达，会出现一类特殊的“连接物”，可以在细胞间的形成细长的突起和分支。Spry2是分支形态和突起伸出的抑制剂。随后证实miR-21直接作用于它，可以下调其表达。而β肾上腺素受体的刺激可以诱导miR-21的上调和Spry2的下调，所以它与细胞的连接分支相关。抑制Spry2则会出现心肌细胞的分支形态，反之亦然，用特定的miRNA擦除器（miRNA eraser）敲除miR-21或过表达Spry2会抑制β肾上腺素受体诱导的细胞突起。这些结构通过缝隙连接功能包裹肌小节并连接相邻的心肌细胞。所以，miR-21对心肌细胞作用是通过下调Spry2水平，增强多种细胞突出的形成而实现的^[7]。