药用亲缘学论纲

总结药用植物的生物亲缘关系，化学成分和疗效（传统疗效和药理活性）间的相关性^[1-4]，该学科的建立对于开发中药植物资源具有重要指导意义^[5-7];系统发育基因组学方法可用于药物发现和开发的相关问题研究，可在组学水平拓展药用亲缘学的领域，由此衍生出药用基因组亲缘学的新概念。本文作者基于药用亲缘学的长期研究积累，提出这一新概念。本文简述药用亲缘学的知识谱系，研究方法和范式转换，展望药用基因组亲缘学的理论和实践价值。选择《中国药典》2010年版收录最多的毛茛科为例，可以对药用基因组亲缘学进行深入的概念验证和实证研究。结合传统药物学知识积累（包括中药药性和功效知识）和药理研究揭示的生物活性，在基因组，转录组和代谢组水平探讨毛茛科及其重要族属的系统发育和进化关系，揭示药用植物基因型和代谢表型，以及近缘种遗传多样性和化学多样性的内在关联。通过毛茛科示范研究，丰富药用亲缘学研究的内涵，开放地吸收有关领域的新知识和新技术，促进中药资源学科的成长。

近年随着高通量测序技术的迅猛发展，生物系统发育研究中开始采用基因组数据，因此出现一些新术语，如系统发育基因组学（phylogenomics，基因组系统学/基因组亲缘学）^[8]， pharmacophylogenomics^[9]，转录组亲缘学（phylotranscriptomics）[10]等。系统发育基因组学是进化和基因组学的交叉学科，是将基因组数据用于进化关系重建的综合分析;药用亲缘学研究药用生物（特别是药用植物）的生物亲缘关系，化学成分和疗效（传统疗效和药理活性）间的相关性;系统发育基因组学方法可用于药物发现和开发的相关问题研究，在组学水平拓展了药用亲缘学的领域（图1）。系统学（亲缘学）是生命科学各分支和交叉学科的根基所在，在中药资源学、中药鉴定和质量评价、中药药性、中药毒理和民族药等中药学相关领域起到提纲挈领的作用。提出药用基因组亲缘学新概念，是因应学科交融的大势所趋，期望在中医药理论指导下，运用多学科新理念、新方法和创新的技术手段进行跨学科综合研究，推动中药资源学科理论建构和实践应用，更好地服务于中医药现代化事业。

RAD.限制酶切位点相关的DNA; SNP.单核苷酸多态性; SSR.简单重复序列; EST.表达序列标签。

图1 可用于药用亲缘学亲缘关系推断的组学数据

Fig.1 Omics data that could be used in the pharmacophylogeny inference

1 系统发育基因组学

系统发育基因组学是生物进化和基因组学的交叉学科，是将基因组数据用于进化关系重建的综合分析，因此需要系统发育研究方法和基因组学技术的紧密配合。系统发育研究是比较分析单个基因或少数几个基因序列^[11-12]，也常结合其他类型数据，例如形态学、细胞学和植物化学^[13-14]数据。系统发育基因组学基于全基因组测序时代之前的分子系统学研究，通过比较全基因组序列或至少大部分基因组序列来全面获取对进化关系重建有用的信息^[15]。目前该领域研究包括以下几方面。

1.1 基因功能预测和进化推演 现存植物已鉴明的307 700种，估测上限45万种，提示植物多样性的潜在空间巨大。在进化史上均经历多次全基因组倍增（WGD），倍增基因拷贝在基因组中通常以保守的同线块（syntenic block）形式存在。在植物进化过程中，基因组大小变化是一种相对频繁的事件，这些变化一般并不与基因多少及顺序变化相关联。基因数量及顺序的保守性称为同线性。基因组倍增显著影响新性状起源（图2），近年来植物次生代谢路径多样化与WGD有关的例子越来越多。倍增基因拷贝可以解释萜类和硫代葡糖苷^[16]等多基因路径合成的次生代谢产物的多样化过程。次生代谢基因的串联倍增及随后发生的亚功能化和新基因化过程进一步增加了次生代谢产物的遗传多样性和化学多样性，增强了植物适应生态环境变迁的能力，显示了植物次生代谢产物化学空间在药物发现方面的巨大潜力。被子植物（有花植物）中已发现次生代谢产物超过20万种，可能大部分源自复杂性状的快速创新。

实线粗箭头.同源多倍体效应;虚线箭头.异源多倍体效应;细箭头.2类多倍体共有效应;符号.效应的方向。